廣州市藥物結(jié)構(gòu)確認(rèn)及雜質(zhì)分析-CMA資質(zhì)

在實現(xiàn)“雜質(zhì)譜控制”的三個必需關(guān)鍵技術(shù)中,對微量雜質(zhì)組分的毒性評價是薄弱的環(huán)節(jié). 按ICH的規(guī)定[1], 當(dāng)化學(xué)原料藥中的雜質(zhì)含量大于0.15%時,應(yīng)當(dāng)對其限度的合理性進行評估(qualification). 當(dāng)缺乏足夠的生物學(xué)實驗數(shù)據(jù)時, 定量結(jié)構(gòu)性質(zhì)/活性相關(guān)(QSPR/QSAR)分析方法可以用來初步評價、預(yù)測化合物的危險性. 國內(nèi)的結(jié)構(gòu)-毒性的關(guān)系研究主要集中在對環(huán)境污染物的研究. 如應(yīng)用電拓?fù)錉顟B(tài)指數(shù)(electrotopological state indices, E-state indices)預(yù)測有機污染物的理化性質(zhì)和毒理學(xué)性質(zhì)[73]; 采用原子類型電拓?fù)渲笖?shù)(ETSIAT)為結(jié)構(gòu)描述子, 研究脂肪醇毒性的定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)[74]; 應(yīng)用理論線性溶劑化能關(guān)系(TLSER)模型探討35 種有機磷酸酯類(OP)化合物的結(jié)構(gòu)及其對家蠅急性毒性的關(guān)系[75], 應(yīng)用基因表達式編程探討88 種醛類化合物分子結(jié)構(gòu)與大鼠急性毒性的定量構(gòu)效關(guān)系[76]; 周魯?shù)葘?類抗生素[77]、喹諾酮類藥物[78]的定量構(gòu)動關(guān)系(QSPR)進行了探討; 這些研究方法對探討微量雜質(zhì)組分的毒性評價具有重要的借鑒作用. 甘慧等綜述了幾類代表性化合物結(jié)構(gòu)產(chǎn)生反應(yīng)性代謝產(chǎn)物的情況,包括苯醌亞胺、噻吩環(huán)、氮翁離子、環(huán)氧化物、硫脲等, 試圖從代謝角度揭示藥物分子結(jié)構(gòu)與藥物毒性之間的關(guān)系[79]; 林葉新等對苯甲酸等14 種食品防腐劑及叔丁基對苯二酚等6 種食品抗氧化劑的大鼠急性經(jīng)口毒性[Log(LD50)]與其化學(xué)結(jié)構(gòu)的關(guān)系進行了探討[80];提示對藥品中雜質(zhì)組分的毒性評價已經(jīng)引起關(guān)注.但如何將對雜質(zhì)組分的毒性評價與雜質(zhì)的質(zhì)控限度

相關(guān)聯(lián)-危險度評估的研究尚較少見. 毒理學(xué)關(guān)注閾值(threshold of toxicological concern, TTC)原則作為一項新的危險度評價原則, 已相繼被多個組織認(rèn)可和采納,并成功應(yīng)用于評價食物中低水平暴露的化學(xué)物質(zhì)和調(diào)味料等物質(zhì)的毒理學(xué)安全性[81]. 應(yīng)用TTC 決策樹評估藥物雜質(zhì)組分的危險度, 有望幫助制定出更合理的雜質(zhì)質(zhì)控限度.近年來, 斑馬魚作為一種新的優(yōu)秀模式動物已受到愈來愈多的關(guān)注, 已被廣泛地用于胚胎發(fā)育學(xué)、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和藥學(xué)領(lǐng)域的研究. 利用斑馬魚進行藥物毒理學(xué)評價具有*的*性[82~84]; 不僅可以進行藥物急性毒性、亞急性毒性、慢性毒性的研究, 還可以評估藥品的靶器官毒性及毒性機制[85, 86]. 目前, 中檢所正在與中國醫(yī)學(xué)*醫(yī)藥生物技術(shù)研究所合作, 利用斑馬魚的胚胎毒性模型, 通過與藥物活性成分毒性的比較, 評價藥物雜質(zhì)組分的危害性, 并已取得進展.

儀器名稱及型號：超導(dǎo)脈沖付里葉變換核磁共振譜儀

廣州市藥物結(jié)構(gòu)確認(rèn)及雜質(zhì)分析-CMA資質(zhì)

                德國 Bruker  DRX-400

溶劑：CDCl₃

附表3

核磁共振譜數(shù)據(jù)及解析

儀器名稱及型號：超導(dǎo)脈沖付里葉變換核磁共振波譜儀

德國 Bruker DRX-400

樣品名稱：樟腦樣品（批號為：Yz1408019）

溶劑：CDCl₃