端粒酶是一種幾乎“通用"的腫瘤靶標，因為它在絕大多數(shù)的腫瘤中是被激活的。盡管端粒酶在癌癥中的重要作用，但是目前在臨床上，還沒有靶定這種酶的治療方法。特別是，由于缺乏可用的結(jié)構(gòu)信息，端粒酶小分子抑制劑的研究和開發(fā)，已經(jīng)遠遠落后于任何其他方法。基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計，是一個強大的工具，可開發(fā)高度有效的特異性抑制劑，并消除與當(dāng)前*相關(guān)的副作用。
研究所的研究闡明了“一種已知的、高選擇性的小分子端粒酶抑制劑，究竟是如何與酶結(jié)合的"，從而讓我們可能開發(fā)出更多端粒酶抑制劑，靶定這種端粒酶，并可在多種類型的癌癥中具有臨床有效性。
在發(fā)育過程中，端粒酶是至關(guān)重要的，因為它通過使細胞克服它們的海弗利克界限，促進細胞增殖。然而，端粒酶在成人體內(nèi)和其他情況下是關(guān)閉的，細胞分裂不再是防止非增殖性正常細胞中基因組不穩(wěn)定性所必需的。
由于不可控制的細胞分裂是癌癥的一個標志，因此，癌細胞重新激活端粒酶作為增殖的手段，并不奇怪。這種重新激活發(fā)生在大約百分之90的癌癥中，從而使端粒酶成為一個理想的靶標。雖然已有研究人員開發(fā)出靶定端粒酶的小分子抑制劑，但是，這些抑制劑的確切作用機制一直不清楚。此外，由于缺乏結(jié)構(gòu)性的數(shù)據(jù)，因此研究人員想通過化學(xué)修飾提高這些化合物對端粒酶的有效性，一直受到限制。
研究人員說：“到目前為止，確定一種小分子抑制劑如何可以阻止端粒酶促細胞分裂的能力，就像有鎖但不知道該用哪把鑰匙。在這項研究中，我們已經(jīng)確定了鑰匙是如何解鎖的。"
研究人員重點研究端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶——端粒酶的一個關(guān)鍵亞基，可分為四個不同的結(jié)構(gòu)域：RNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域、手指、手掌和拇指。
科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，一種實驗性的端粒酶抑制劑，可將自己結(jié)合到端粒酶拇指域外表面的口袋上。作者還表明，阻斷這個口袋可防止端粒酶正確裝配，從而導(dǎo)致部分活性的酶，端粒縮短、染色體斷開。當(dāng)這種情況發(fā)生時，癌細胞被迫進入增殖期阻滯和衰老——一種休眠狀態(tài)，以防止基因組不穩(wěn)定性。
研究人員說：“端粒酶抑制劑已得以廣泛研究，然而小分子抑制劑的作用機制一直難以澄清，因為缺乏端粒酶的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)。這是*次發(fā)表一種端粒酶抑制劑，我們希望，我們實驗室和許多其他研究機構(gòu)，可以使用這些研究結(jié)果，開發(fā)出更好的端粒酶抑制劑，有一天可用于臨床癌癥治療。"
