多發(fā)性硬化是一類(lèi)常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要伴隨著少突膠質(zhì)細(xì)胞的減少以及脫髓鞘作用。雖然目前對(duì)于多發(fā)性硬化的研究有很多，但少突膠質(zhì)細(xì)胞的減少的機(jī)制目前依然不清楚。由于少突膠質(zhì)細(xì)胞的死亡會(huì)引起髓磷脂的減少以及神經(jīng)軸突的退化，從而造成不可避免的神經(jīng)退化，從而對(duì)少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡機(jī)制的探索有助于我們?yōu)槎喟l(fā)性硬化患者提供臨床上的治療方法。zui近，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Junying Yuan研究組在《cell report》雜志發(fā)表了他們對(duì)于少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡的機(jī)制的研究。

首先，為了研究患者病灶組織中少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡的原因，作者分析了患者樣本中caspase 8的激活情況。意想不到的是，相比于同齡對(duì)照組樣本，多發(fā)性硬化患者樣本中caspase P18亞基的水平明顯下降，而相應(yīng)的未成熟的pro-caspase 8的含量明顯上升。這說(shuō)明患者皮層組織中caspase 8 的活性受到了抑制。由于皮層組織中caspase 8的活性主要集中在小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中，而caspase 8的活化很可能會(huì)引起炎癥反應(yīng)與細(xì)胞壞死信號(hào)。因此，作者猜想可能患者的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞啟動(dòng)了壞死程序。

之后，作者通過(guò)microarray的手段分析了患者與對(duì)照樣本中基因的表達(dá)情況。結(jié)果顯示，在它們分析的基因中有大部分上調(diào)的基因都參與了細(xì)胞壞死的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。作者通過(guò)WB的方法檢測(cè)了患者樣本與對(duì)照樣本中參與細(xì)胞壞死調(diào)控的關(guān)鍵蛋白R(shí)IPK1，RIPK3的磷酸化情況。結(jié)果顯示：患者樣本中兩類(lèi)蛋白質(zhì)均有明顯的磷酸化，即活化的標(biāo)志，而相比之下對(duì)照組則沒(méi)有明顯的磷酸化情況。此外，作者還發(fā)現(xiàn)患者樣本中RIPK3與RIPK1具有明顯的相互作用，這也是它們發(fā)揮功能的必要步驟。另外，作者還發(fā)現(xiàn)RIPK3相互作用的蛋白MLKL，也是執(zhí)行細(xì)胞壞死信號(hào)的關(guān)鍵因子，在患者樣本中發(fā)生了明顯的多聚化。 以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明多發(fā)性硬化患者病灶組織中發(fā)生了細(xì)胞壞死現(xiàn)象。

為了證明RIPK1與RIPK3參與的信號(hào)在體內(nèi)調(diào)控了少突細(xì)胞的死亡，作者利用了cuprizone建立的小鼠少突細(xì)胞脫髓鞘模型。作者發(fā)現(xiàn)在供藥一段時(shí)間后，小鼠少突細(xì)胞中出現(xiàn)了RIPK1的上調(diào)。之后會(huì)發(fā)生不依賴(lài)于caspase的細(xì)胞死亡現(xiàn)象。在此基礎(chǔ)上，如果加入RIPK1的抑制劑，則能夠有效抑制少突細(xì)胞的死亡。之后，作者比較了野生型小鼠與RIPK3-/-小鼠在cuprizone刺激下的反應(yīng)，結(jié)果顯示：突變體小鼠對(duì)抗cuprizone表現(xiàn)出較強(qiáng)的抵抗能力。

zui后，作者利用小鼠腦膜炎病毒模型進(jìn)行體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)RIPK1抑制劑能夠有效緩解少突細(xì)胞的壞死，而且RIPK1 抑制劑也能夠在體外抑制TNF-a引起的少突細(xì)胞壞死。

綜上，作者通過(guò)一系列實(shí)驗(yàn)證明了多發(fā)性硬化患者中少突細(xì)胞壞死的現(xiàn)象與信號(hào)調(diào)控過(guò)程，為以后該方面的臨床治療提供了新的線(xiàn)索hz-2498E    大鼠白三烯C4(LTC4)ELISA kit     血清/組織/尿液
hz-2499E    大鼠細(xì)胞色素C(Cyt-C)ELISA kit     血清/組織/尿液
hz-2500E    大鼠血管緊張素Ⅰ(Ang-Ⅰ)ELISA kit     血清/組織/尿液
hz-2501E    大鼠黑色素細(xì)胞抗體(MC Ab)ELISA kit     血清/組織/尿液
hz-2502E    大鼠二肽基肽酶Ⅳ(DPPⅣ)ELISA kit     血清/組織/尿液
hz-2503E    大鼠過(guò)敏毒素/補(bǔ)體片斷4a(C4a)ELISA kit     血清/組織/尿液
hz-2504E    大鼠過(guò)敏毒素/補(bǔ)體片斷4a(C4a)ELISA kit     血清/組織/尿液
hz-2505E    大鼠補(bǔ)體片斷(C)ELISA kit     血清/組織/尿液
hz-2506E    大鼠補(bǔ)體片斷3a(C3a)ELISA kit     血清/組織/尿液
hz-2507E    大鼠卵泡抑素(FS)ELISA kit     血清/組織/尿液
hz-2508E    大鼠組織蛋白去乙酰化酶(HD)ELISA kit      血清/組織/尿液
hz-2509E    大鼠E選擇素(E-Selectin/CD62E)ELISA kit     血清/組織/尿液
hz-2510E    大鼠甲基化酶(Methylase)ELISA kit     血清/組織/尿液
hz-2511E    大鼠抗增殖細(xì)胞核抗原抗體(PCNA)ELISA kit     血清/組織/尿液
hz-2512E    大鼠脂蛋白脂酶(LPL)ELISA kit     血清/組織/尿液
hz-2513E    大鼠抗酒石酸酸性磷酸酶5b(TRACP-5b)ELISA kit     血清/組織/尿液
hz-2514E    大鼠葡萄糖依賴(lài)性胰島素釋放多肽(GIP)ELISA kit     血清/組織/尿液
hz-2515E    大鼠糖原磷酸化酶同工酶II(GP-II)ELISA kit     血清/組織/尿液
hz-2516E    大鼠糖原磷酸化酶同工酶MM(GP-MM)ELISA kit     血清/組織/尿液
hz-2517E    大鼠糖原磷酸化酶同工酶BB(GP-BB)ELISA kit     血清/組織/尿液
hz-2518E    大鼠甲狀腺素抗體(TAb)ELISA kit     血清/組織/尿液
hz-2519E    大鼠抗促甲狀腺素受體抗體(TRAb)ELISA kit     血清/組織/尿液
hz-2520E    大鼠兒茶酚胺(CA)ELISA kit     血清/組織/尿液
hz-2521E    大鼠白介素27(IL-27)ELISA kit     血清/組織/尿液
hz-2522E    大鼠白介素23(IL-23)ELISA kit     血清/組織/尿液
hz-2523E    大鼠心肌營(yíng)養(yǎng)素1(CT-1)ELISA kit     血清/組織/尿液
hz-2524E    大鼠抗α-胞襯蛋白抗體IgG/IgA(α-Fodrin IgG/IgA)ELISA kit     血清/組織/尿液
hz-2525E    大鼠脂蛋白α(Lp-α)ELISA kit     血清/組織/尿液
hz-2526E    大鼠凝血因子Ⅷ相關(guān)抗原(FⅧ-Ag)ELISA kit     血清/組織/尿液
hz-2527E    大鼠凝血因子IX(FIX)ELISA kit     血清/組織/尿液
hz-2528E    大鼠凝血因子Ⅹ(FⅩ)ELISA kit     血清/組織/尿液
hz-2529E    大鼠血管性血友病因子/瑞斯托霉素輔因子(VWF)ELISA kit     血清/組織/尿液
hz-2530E    大鼠纖溶酶抗纖溶酶復(fù)合物(PAP)ELISA kit     血清/組織/尿液
hz-2531E    大鼠凝血酶抗凝血酶復(fù)合物(TAT)ELISA kit     血清/組織/尿液
hz-2532E    大鼠抗凝血酶受體(ATR)ELISA kit     血清/組織/尿液
hz-2533E    大鼠凝血酶受體(TR)ELISA kit     血清/組織/尿液
hz-2534E    大鼠心肌肌鈣蛋白Ⅰ(cTn-Ⅰ)ELISA kit     血清/組織/尿液
hz-2535E    大鼠磷酸肌醇3激酶(PI3K)ELISA kit     血清/組織/尿液
hz-2536E    大鼠蛋白激酶B(PKB)ELISA kit     血清/組織/尿液
hz-2537E    大鼠分泌型免疫球蛋白A(sIgA)ELISA kit     血清/組織/尿液
hz-2538E    大鼠血紅素氧合酶2(HO-2)ELISA kit     血清/組織/尿液