離子通道TPC1三維結構出爐，助推抗埃博拉病毒感染等藥物開發(fā)

在一項新的研究中，來自美國加州大學舊金山分校的研究人員在原子水平上詳細地確定一種潛在的藥物分子如何進入和阻斷細胞膜上的一個離子通道，該離子通道也是埃博拉病毒和相關的“線狀病毒（filoviruses）”感染受害者細胞所需要的。

這項研究標志著在發(fā)現(xiàn)一種治愈依賴于這個離子通道的埃博拉病毒感染和其他疾病的方法上邁出重要一步。相關研究結果于2016年3月9日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Structure, inhibition and regulation of two-pore channel TPC1 from Arabidopsis thaliana”。

與Robert Stroud教授一起開展這項研究的加州大學舊金山分校博士后研究員Alex Kintzer說，“還沒有有效的方法來治療人類線狀病毒感染。利用這些新的結構，藥物化學家如今能夠設計新的候選藥物分子，它們將更加地和有效地阻斷這個離子通道，從而抵御這些病毒。”

為了確定這個離子通道的三維結構，Kintzer首先制造出含有多個結合到潛在藥物分子Ned-19上的被稱作TPC1的離子通道蛋白的晶體。

研究人員隨后借助于勞倫斯伯克利國家實驗室光源（Advanced Light Source，ALS）和斯坦福直線加速器中心（Stanford Linear Accelerator Center, SLAC）斯坦福同步輻射光源（Stanford Synchrotron Radiation Lightsource，SSRL），讓這些晶體接受高強度X射線照射。通過分析X射線在晶體上的衍射圖案和強度，研究人員就能夠確定它們的原子結構。

從復雜的細胞膜結構中分離出TPC1比較困難，而且經(jīng)常導致松散堆積的晶體從而產生較弱的衍射圖案，因此發(fā)現(xiàn)用于確定TPC1原子結構的衍射足夠良好的晶體就需要進行廣泛分析。SSRL發(fā)出的Beam Line 12-2在成功地分析這些晶體中發(fā)揮著至關重要的作用，這是因為它發(fā)出的明亮X射線特別適合用于生物醫(yī)學衍射研究，它的像素陣列檢測器在記錄數(shù)據(jù)上要比常規(guī)的檢測器快1000倍。

SSRL高分子晶體學用戶支持組負責人Ana Gonzalez說，“Beam Line 12-2的這些特征在讓Kintzer能夠快速地分析他的充滿挑戰(zhàn)性的晶體的衍射數(shù)據(jù)。”

即便如此，在SSRL和ALS的36多次實驗期間，這個研究項目測試了大約6900個晶體。從計劃到研究結果發(fā)表，它花了將近4年時間。

這項研究的一個有趣部分在于研究人員所使用的特異性TPC1分子并不是來自人類或實驗室動物。相反，它來自一種與西蘭花存在親緣關系的歐亞草本植物，即擬南芥（Arabidopsis thaliana）。擬南芥也被稱作鼠耳芥（mouse-ear cress）。自從上個世紀四十年代中期以來，科學家就將擬南芥作為一種模式生物用于研究細胞活動和遺傳。2000年，擬南芥成為*基因組被測序的植物。

Kintzer說，“在這個領域，使用得到很好研究的具有類似基因序列、結構和功能性質的非人組分是比較常見的。”

未來的研究計劃包括確定人TPC1的結構和研究其他利用這種離子通道功能的分子是否可能治療或治愈其他疾病。

Kintzer說，“比如，TPC1也在糖尿病、肥胖、脂肪肝、心臟病和諸如帕金森病之類的神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮著重要作用。我們希望我們的研究也將zui終導致人們開出更加有效的藥物來治療這些疾病。”