復(fù)旦中山醫(yī)院武多嬌副研究員發(fā)表Ⅰ型干擾素的免疫代謝作用

2016年6月21日，免疫學(xué)刊物《Immunity》在線發(fā)表了復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院武多嬌副研究員為*作者的一篇研究論文，研究發(fā)現(xiàn)Ⅰ型干擾素（IFNs）可促進(jìn)漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（pDCs）的脂肪酸氧化（FAO）增強(qiáng)，這一作用是支持pDCs快速激活及發(fā)揮分泌功能的關(guān)鍵；而且該代謝調(diào)節(jié)作用是Ⅰ型IFNs發(fā)揮免疫功能抑制病毒復(fù)制的重要機(jī)制之一。該論文被置于Immunity雜志首頁推薦并配有行業(yè)專家評(píng)述。

（圖中上左一為武多嬌副研究員）

IFNs是一組機(jī)體宿主細(xì)胞應(yīng)答病毒、細(xì)菌、寄生蟲及腫瘤細(xì)胞等感染或刺激，分泌的重要的具有多種功能的細(xì)胞因子。它們具有廣譜抗病毒，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長分化及免疫功能等多種生物活性。IFNs家族主要包括三類—Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型干擾素；其中Ⅰ型IFNs（主要是IFNα和IFNβ）具有突出的抗病毒感染和免疫調(diào)節(jié)作用，因此備受關(guān)注。

免疫代謝（immunemetabolism）是近5年新興的領(lǐng)域，人們認(rèn)識(shí)到細(xì)胞外信號(hào)誘導(dǎo)免疫細(xì)胞成熟的關(guān)鍵步驟就是它們細(xì)胞代謝的重組。細(xì)胞代謝重組（metabolic reprogramming）是免疫細(xì)胞執(zhí)行特定功能的基礎(chǔ)，調(diào)控細(xì)胞代謝是機(jī)體固有性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的重要機(jī)制之一。免疫細(xì)胞通常缺乏營養(yǎng)儲(chǔ)備，而對(duì)于各種生物來說，免疫系統(tǒng)持續(xù)感應(yīng)和應(yīng)對(duì)外界環(huán)境的威脅，這是一個(gè)巨大的需求和消耗能量的過程。例如，固有免疫細(xì)胞或者適應(yīng)性免疫細(xì)胞激活后可分泌大量細(xì)胞因子、趨化因子、炎癥介質(zhì)；這些免疫應(yīng)答只能依賴于免疫細(xì)胞從微環(huán)境中快速吸收和利用糖、氨基酸和脂肪酸；同時(shí)，代謝中間產(chǎn)物參與組蛋白化學(xué)修飾，改變?nèi)旧|(zhì)構(gòu)象，發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用。

漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（pDCs）是一類以大量分泌Ⅰ型IFNs為突出特征的樹突狀細(xì)胞亞群，它的細(xì)胞形態(tài)、功能與GM-CSF誘導(dǎo)分化的DCs或傳統(tǒng)DCs（cDCs）相比有顯著差異，在機(jī)體抵御病毒感染中起到重要作用。武博士及同事發(fā)現(xiàn)Ⅰ型IFNs具有誘導(dǎo)細(xì)胞代謝重組的功能。該研究發(fā)現(xiàn)伴隨pDCs活化，pDCs的FAO水平顯著增強(qiáng)。細(xì)胞能量代謝實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，活化的細(xì)胞中反映FAO的指標(biāo)—耗氧率（OCR）和呼吸儲(chǔ)備能力（SRC）明顯升高；而阻斷FAO通路可顯著抑制pDCs分泌細(xì)胞因子以及細(xì)胞表面共刺激分子的表達(dá)，同時(shí)抑制細(xì)胞活化伴隨升高的脂肪酸氧化水平。

IFNs通過誘導(dǎo)細(xì)胞表達(dá)多種蛋白質(zhì)而發(fā)揮生物學(xué)功能，表達(dá)這些功能蛋白質(zhì)的基因稱作干擾素刺激基因（ISGs）。武博士及同事應(yīng)用IFNAR基因敲除小鼠及RNAseq技術(shù)檢測(cè)分析發(fā)現(xiàn)I型IFNs通過I型IFNs受體介導(dǎo)自分泌信號(hào)促進(jìn)pDCs的FAO和OXPHOS。ISGs中有大量的代謝調(diào)節(jié)相關(guān)基因參與了Ⅰ型IFNs介導(dǎo)的細(xì)胞代謝重組作用。該研究在體內(nèi)淋巴細(xì)胞脈絡(luò)叢腦膜炎病毒(LCMV)感染的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)抑制FAO將促進(jìn)LCMV病毒復(fù)制，說明Ⅰ型IFNs促進(jìn)LCMV感染小鼠體內(nèi)能量分解代謝，競爭性抑制病毒復(fù)制活動(dòng)，是其發(fā)揮抗病毒感染的重要機(jī)制之一。

雜志社在發(fā)表該研究成果時(shí)，配發(fā)l篇評(píng)述“pDCs Take a Deep Breath to Fight Viruses”。該評(píng)述指出深入理解免疫代謝調(diào)控機(jī)制可為我們提供防治疾病新的視野和手段。Ⅰ型IFNs為重要的抗感染、腫瘤或者炎癥的細(xì)胞因子，具有復(fù)雜的免疫調(diào)節(jié)功能。免疫系統(tǒng)抵御病原微生物保持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。這些功能需要足夠的能量支持及細(xì)胞代謝通路的控制。此研究從免疫代謝角度闡明Ⅰ型IFNs新的抗病毒機(jī)制；并且也通過解析Ⅰ型IFNs對(duì)于靶細(xì)胞的免疫代謝調(diào)節(jié)分子機(jī)制，揭示操縱免疫代謝途徑的可能性。