在體內(nèi)通過部分細胞重編程逆轉(zhuǎn)衰老癥狀

頭發(fā)變白、眼角魚尾紋、相比于我們20歲時損傷需要更長的時間來愈合---所面臨的這些明顯的衰老標志，我們中的大多數(shù)人至少夢想過逆轉(zhuǎn)時間。如今，在一項新的研究中，來自美國沙克生物研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)間歇性表達正常情形下與一種胚胎狀態(tài)相關(guān)聯(lián)的基因能夠逆轉(zhuǎn)老年的特征。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2016年12月15日那期Cell期刊上，論文標題為“In Vivo Amelioration of Age-Associated Hallmarks by Partial Reprogramming”。

這種方法不僅促進盤碟中的人皮膚細胞再次看起來和表現(xiàn)得年輕，而且也導致患有過早衰老疾病的小鼠煥發(fā)青春。它抵抗衰老的跡象，并且將這些小鼠的壽命增加30%。這項早期的研究有助認識衰老的細胞促進物和改善人類健康與壽命的潛在治療方法。

論文通信作者、沙克生物研究所基因表達實驗室教授Juan Carlos Izpisua Belmonte說，“我們的研究表明衰老可能不必按照單個方向進行。它具有可塑性，而且經(jīng)過精心的調(diào)節(jié)，衰老可能是可逆轉(zhuǎn)的。”

隨著現(xiàn)代社會的人活得更長，他們患上年齡相關(guān)疾病的風險也在增加。事實上，已有數(shù)據(jù)表明心臟病、癌癥和神經(jīng)退行性疾病的zui大風險因素就是年齡。一種阻止或逆轉(zhuǎn)衰老的線索在于研究細胞重編程，即通過表達4種被稱作山中伸彌因子（Yamanaka factor）的基因允許科學家們將任何一種成體細胞轉(zhuǎn)化為誘導性多能干細胞（iPSC）。類似于胚胎干細胞，iPSC能夠無限制地分裂和變成我們體內(nèi)存在的任何一種細胞類型。

論文共同*作者、沙克生物研究所研究員Alejandro Ocampo說，“我們和其他的干細胞實驗室觀察到的結(jié)果是當你誘導細胞重編程時，細胞看起來更加年輕。下一個問題是我們是否能夠在活的動物體內(nèi)誘導這種返老還童過程。”

盡管細胞返老還童當然聽起來不錯，但是一種適合用于實驗室細胞的過程對整個有機體而言并不一定是一個好主意。一方面，盡管快速的細胞分裂在胚胎生長中起著至關(guān)重要的作用，但是在成年人體內(nèi)，這種生長是癌癥的一種典型特征。另一方面，在成年人體內(nèi)，讓大量的細胞返回到胚胎狀態(tài)能夠?qū)е缕鞴偎ソ撸瑉ui終導致死亡。基于這些原因，研究人員想知道他們是否能夠通過短暫地誘導山中伸彌因子表達來避免癌癥和改善衰老特征。

為了解答這個問題，研究人員研究了一種罕見的被稱作早衰癥（progeria）的遺傳疾病?；加性缢グY的小鼠和人類表現(xiàn)出很多衰老的跡象，包括DNA損傷、器官功能障礙和顯著縮短的壽命。再者，DNA上的負責基因調(diào)節(jié)和保護我們的基因組的化學標記（被稱作表觀遺傳標記）在患有早衰癥的小鼠和人類體內(nèi)過早地發(fā)生異常調(diào)節(jié)。重要的是，表觀遺傳標記在細胞重編程期間發(fā)生修飾。

利用來自患有早衰癥的小鼠的皮膚細胞，研究人員短暫地誘導山中伸彌因子表達。當他們利用標準實驗室方法研究這些細胞時，它們讓多種衰老特征獲得逆轉(zhuǎn)，同時不會喪失它們的皮膚細胞身份。

論文共同*作者、沙克生物研究所研究員Pradeep Reddy說，“在其他的研究中，科學家們已將細胞*重編程回到一種類似干細胞的狀態(tài)。但是，我們證實通過短暫地表達這些因子，你能夠維持這種細胞的身份，同時逆轉(zhuǎn)年齡相關(guān)癥狀。”

受到這項研究結(jié)果的鼓舞，研究人員在活的早衰癥小鼠體內(nèi)周期性地使用了這種短暫重編程方法。這些結(jié)果是引人關(guān)注的：相比于未接受治療的小鼠，這些接受重編程治療的小鼠看起來更加年輕；它們的心血管和其他器官功能得到改善---zui令人吃驚的是---它們的壽命增加了30%，而且迄今為止還未患上癌癥。在細胞水平上，這些小鼠讓不僅在早衰癥中而且也在正常衰老中受到影響的分子衰老癥狀得到逆轉(zhuǎn)。

論文共同*作者、沙克生物研究所研究員Paloma Martinez-Redondo說，“這項研究表明表觀遺傳變化至少部分上促進衰老。它讓我們對能夠靶向哪些途徑來延遲細胞衰老獲得激動人心的認識。”

zui后，研究人員將他們的努力轉(zhuǎn)向正常的衰老小鼠。在這些小鼠體內(nèi)，周期性誘導山中伸彌因子表達會導致胰腺和肌肉再生能力得到改善。在這種情形下，受到損傷的胰腺和肌肉在接受細胞重編程處理的年老小鼠體內(nèi)愈合得更快，這表明細胞重編程可顯著改善生活質(zhì)量。

Izpisua Belmonte說，“明顯地，小鼠不是人類，而且我們知道讓一個人返老還童將是更加復雜的。但是這項研究表明衰老是一種非常動態(tài)的和可塑的過程，因此比我們之前所認為的更加容易遭受治療性介入。”

研究人員相信通過化學物或小分子誘導表觀遺傳變化可能是實現(xiàn)人類返老還童的zui有希望的方法。然而，他們提醒道，由于衰老的復雜性，這些療法可能需要高達10年的時間方可開展臨床試驗。