TRIM8通過泛素化調(diào)控TAK1加劇胰島素耐受及脂肪肝病癥

發(fā)表在期刊Hepatology上的文章通過體內(nèi)體外功能實(shí)驗發(fā)現(xiàn)E3連接酶TRIM8能夠結(jié)合并泛素化調(diào)控JNK/p38信號通路的重要分子TAK1，從而加劇高脂脅迫下的胰島素耐受及非酒精性脂肪肝（NASH）相關(guān)代謝紊亂病癥，臨床樣本中也檢測到了TRIM8的過度表達(dá)，暗示其成為治療靶點(diǎn)的可能。景杰公司作為蛋白質(zhì)及翻譯后修飾的，可以為您提供一整套泛素化研究的解決方案，從高靈敏度的泛素化抗體到高通量泛素化修飾組學(xué)，為您的研究助一臂之力。 
  
前言： E3泛素連接酶TRIM8已被報道與先天免疫密切相關(guān)，然而其與非酒精性脂肪肝（NASH）的相關(guān)性還不為人知。來自武漢大學(xué)的科研人員通過在小鼠模型中的一系列過表達(dá)和敲除實(shí)驗證實(shí)，TRIM8的表達(dá)上調(diào)會加劇因脂肪沉積引起的胰島素耐受和脂肪肝病癥。下游的分子機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，TRIM8能結(jié)合并泛素化調(diào)控JNK/p38信號通路中的一個重要成員--轉(zhuǎn)化生長因子激酶1(TAK1)，促進(jìn)TAK1的磷酸化水平從而引發(fā)一系列表型。zui為重要的是，研究人員在臨床脂肪肝樣本中檢測到了TRIM8的高表達(dá)，暗示其作為脂肪肝相關(guān)代謝紊亂疾病治療靶點(diǎn)的潛在可能。 
  
研究思路和成果：早期的研究顯示，具有E3泛素連接酶活性的TRIM8及其TRIM家族成員通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)來影響腫瘤和免疫疾病的進(jìn)程。而由于炎癥反應(yīng)也與非酒精性脂肪肝（NASH）密切相關(guān)，因此科研人員猜測TRIM8還可能調(diào)控NASH的進(jìn)程。為了驗證該假設(shè)，他們對臨床樣本及動物模型中的TRIM8表達(dá)量進(jìn)行了檢測，發(fā)現(xiàn)在脂肪沉積及脂肪肝病人樣本中TRIM8有明顯上調(diào)，這種差異表達(dá)也同時在應(yīng)激脅迫及基因缺陷的小鼠模型中被檢測到。

  
為了尋找TRIM8與NASH的病理過程更深層次的相關(guān)性，研究人員構(gòu)建了只有肝細(xì)胞中特異性過表達(dá)TRIM8的小鼠模型（TRIM8-HTG），在多脂飲食（HFD）條件下，TRIM8-HTG小鼠的體重、血糖、胰島素水平都有顯著上調(diào)，另一方面，胰島素抵抗指數(shù)HOMA-IR明顯隨TRIM8的上調(diào)而增加，胰島素信號通路的關(guān)鍵分子IRSTry608,?AKTSer473, and GSK3β的磷酸化水平同時受到影響而下調(diào)。這些數(shù)據(jù)證實(shí)TRIM8會加劇HFD脅迫下的胰島素耐受和血糖代謝紊亂。相反的，對于只有肝細(xì)胞中特異性缺失TRIM8的小鼠（TRIM8-HKO），HFD引起的胰島素耐受癥狀得到了顯著的緩解，從另一個角度證明了TRIM8與NASH病理過程的。

  
越來越多的證據(jù)表明，絲裂原活化蛋白激酶MAPK信號通路分子對NASH的發(fā)生發(fā)展有重要影響。研究人員發(fā)現(xiàn)，JNK/p38信號通路中的一個重要成員--轉(zhuǎn)化生長因子激酶1(TAK1)的磷酸化水平隨TRIM8的過表達(dá)而顯著上調(diào)，而如果在小鼠模型中特異性抑制TAK1的磷酸化激活，與TRIM8相關(guān)的胰島素耐受、血糖上升、代謝紊亂等癥狀都會得到大幅緩解，暗示TAK1是受TRIM8調(diào)控的一個重要的下游分子。為了確證這種調(diào)控作用，研究人員在體內(nèi)和體外試驗中分別證明TAK1和TRIM8存在互作。TRIM8具有E3連接酶活性，而TAK1的磷酸化水平被報道與其泛素化水平相關(guān)，由此研究人員進(jìn)一步證明了TAK1的磷酸化激活和下游信號受到TRIM8介導(dǎo)的泛素化調(diào)控，同時TRIM8與TAK1的互作和泛素化調(diào)控也對HFD引起的胰島素耐受和NASH病程產(chǎn)生影響。 
  
綜上所述，該研究通過體內(nèi)體外功能實(shí)驗發(fā)現(xiàn)了E3連接酶TRIM8加劇胰島素耐受和非酒精性脂肪肝（NASH）相關(guān)代謝紊亂的重要證據(jù)，信號通路分析和生化數(shù)據(jù)闡明TRIM8通過結(jié)合及泛素化調(diào)控JNK/p38信號通路中的重要成員TAK1，影響其磷酸化水平和下游信號通路從而引起表型。更為重要的是，TRIM8在臨床樣本中的顯著高表達(dá)暗示其成為NASH潛在治療靶點(diǎn)的可能。