以來(lái)，癌癥都是人類(lèi)的大敵，從小分子化學(xué)藥物到單抗等生物藥物，科學(xué)家們一直都在竭盡全力地尋求征服癌癥的利器。zui近幾年，基于激活人體免疫系統(tǒng)的生物療法，借助體內(nèi)本已存在的復(fù)雜而又強(qiáng)大的天然防御體系來(lái)對(duì)抗癌癥的免疫療法，取得了喜人的進(jìn)展。
其中zui引人注目的大概就是針對(duì)免疫細(xì)胞的CTLA-4和PD-1信號(hào)通路這兩種免疫療法靶點(diǎn)。在免疫系統(tǒng)中，作為正規(guī)軍主力*的T細(xì)胞，在識(shí)別癌細(xì)胞、直接殺死癌細(xì)胞以及組織免疫系統(tǒng)其它武裝力量來(lái)殲滅腫瘤等方面，具有舉足輕重的作用。正如同汽車(chē)必須有剎車(chē)以防止其行駛失控一樣，對(duì)T細(xì)胞來(lái)說(shuō)，也有類(lèi)似的“剎車(chē)"調(diào)控機(jī)制，CTLA-4和PD-1信號(hào)通路就正是這樣的防止T細(xì)胞失控并傷害自身組織的機(jī)制。而腫瘤細(xì)胞也正是利用了這種機(jī)制，通過(guò)激活這兩種被稱(chēng)為“免疫檢查站（checkpoint）"的受體，來(lái)逃避T細(xì)胞的追殺。針對(duì)CTLA-4和PD-1的免疫療法，正是要抑制這兩種“免疫檢查站"的作用，使T細(xì)胞恢復(fù)癌細(xì)胞殺手的威力。市場(chǎng)上的單抗藥物ipilimumab就是針對(duì)CTLA-4通路，而nivolumab和pembrolizumab則是針對(duì)PD-1通路的免疫藥物。
盡管這種免疫療法在一些癌癥患者身上取得了可喜的效果，檢查站抑制劑（checkpoint inhibitors）可以通過(guò)縮小腫瘤來(lái)延長(zhǎng)患者的生命，有的患者的生存期甚至延長(zhǎng)了好幾年。但是同樣的療法對(duì)于其他很大一部分患者卻效果不佳。比如有20%的使用了ipilimumab的黑色素瘤患者的生存期延長(zhǎng)了，但科學(xué)家不知道為什么另外80%的患者卻沒(méi)有有效反應(yīng)。
來(lái)自法國(guó)和美國(guó)的兩個(gè)科學(xué)家小組zui近在《Science》上發(fā)表了兩篇文章，通過(guò)小鼠實(shí)驗(yàn)揭示了一個(gè)令人驚訝的原因：這些對(duì)免疫治療無(wú)效的患者，可能在其腸道里沒(méi)有合適的微生物群落。這兩項(xiàng)研究都表明，腸道共生菌的組成，可以決定這些針對(duì)癌癥的免疫療法是否有效。
這些研究成果揭示了腸道共生菌與檢查站抑制劑療效的關(guān)聯(lián)，極有可能改變醫(yī)生使用抗癌藥物的策略?！斑@兩篇論文都令人信服地表明，（腸道）微生物會(huì)影響治療，"美國(guó)國(guó)家健康研究院下屬的過(guò)敏和傳染病研究所的免疫學(xué)專(zhuān)家Yasmine Belkaid評(píng)論說(shuō)。在過(guò)去，研究人員通常期望通過(guò)尋找患者的基因組中可能的突變來(lái)解釋為什么一個(gè)特定的檢查站抑制劑是無(wú)效的，北卡羅萊納大學(xué)教堂山分校的分子生物學(xué)家Scott Bultman說(shuō)。新的結(jié)果是令人鼓舞的，他說(shuō)，因?yàn)椤芭c改變你的基因組相比，改變你的腸道菌群更容易。"
對(duì)于法國(guó)科學(xué)家Laurence Zitvogel及其同事來(lái)說(shuō)，對(duì)腸道微生物的關(guān)注源于研究免疫藥物出現(xiàn)的副作用。ipilimumab經(jīng)常會(huì)引發(fā)結(jié)腸炎，這是一種發(fā)生于大腸的炎癥，這里也是腸道共生菌的一個(gè)重要棲息地。這種副作用表明檢查點(diǎn)抑制劑和微生物可能有相互作用。作為對(duì)這種可能性的進(jìn)一步研究，研究人員追蹤了植入性腫瘤在缺乏腸道細(xì)菌的小鼠體內(nèi)的增長(zhǎng)。
Zitvogel和同事們的進(jìn)一步研究分析表明，某些桿菌和伯克霍爾德屬的細(xì)菌決定了抗腫瘤效果。為了確認(rèn)這種可能性，研究人員將這些特殊的微生物送入無(wú)腸道細(xì)菌的小鼠體內(nèi)，方法是直接喂食微生物或給它們喂食一些經(jīng)ipilimumab治療的患者的富集桿菌的糞便。在這兩種情況下，這些微生物的大量進(jìn)入都加強(qiáng)了小鼠對(duì)于檢查站抑制劑的響應(yīng)?！耙呀?jīng)在我們腸道中的萬(wàn)億細(xì)菌，可以把我們的免疫系統(tǒng)調(diào)動(dòng)起來(lái)，"Zitvogel說(shuō)。
美國(guó)芝加哥大學(xué)的免疫學(xué)家Thomas Gajewski和同事們則是通過(guò)比較來(lái)自不同供應(yīng)商的小鼠體內(nèi)腫瘤的差異得到類(lèi)似的結(jié)論。他們發(fā)現(xiàn)，在分別來(lái)自于Jackson Laboratory和Taconic Farms的小鼠中，黑色素瘤在前者體內(nèi)的增長(zhǎng)慢于后者。由于這些小鼠在同一籠中時(shí)會(huì)互相吃掉對(duì)方的排泄物，其體內(nèi)微生物組會(huì)趨向于同質(zhì)化。這些研究人員將來(lái)自這兩個(gè)供應(yīng)商的小鼠混在同一個(gè)籠子里后，發(fā)現(xiàn)其腫瘤生長(zhǎng)速度的差異消失了。這表明這些動(dòng)物的腸道微生物的類(lèi)型確實(shí)對(duì)腫瘤生長(zhǎng)有影響。
當(dāng)他們分析了這些小鼠的微生物組后，研究人員明確找出了一種稱(chēng)為雙歧桿菌的細(xì)菌種類(lèi)。研究小組發(fā)現(xiàn)，對(duì)Taconic Farms的小鼠喂食含有幾種雙歧桿菌的益生菌能夠增加抗腫瘤的檢查站抑制劑的療效?！肮采?xì)菌顯著影響內(nèi)源性抗腫瘤反應(yīng)"，文章作者之一Ayelet Sivan說(shuō)。
這兩個(gè)團(tuán)隊(duì)的研究涉及了不同的細(xì)菌種類(lèi)，但來(lái)自于佛羅里達(dá)大學(xué)的微生物免疫學(xué)家Christian Jobin對(duì)此并不介意?！安煌乃幬?，不同的微生物，但同樣的終點(diǎn)，"他說(shuō)。他還補(bǔ)充說(shuō)，這些研究結(jié)果也是對(duì)2013年的兩項(xiàng)研究的補(bǔ)充，那些研究表明微生物會(huì)影響化療的效果。
這一發(fā)現(xiàn)“開(kāi)辟了增強(qiáng)抗癌療效的新方式，"美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)的傳染病專(zhuān)家Cynthia Sears說(shuō)。例如，有可能用益生菌來(lái)加強(qiáng)患者的抗腫瘤反應(yīng)。不過(guò)，研究人員也看到一些潛在的障礙。正如Zitvogel指出的，美國(guó)和歐洲的監(jiān)管機(jī)構(gòu)還沒(méi)有批準(zhǔn)對(duì)癌癥患者使用微生態(tài)制劑；而且目前微生物是如何促進(jìn)免疫應(yīng)答的機(jī)理還有待進(jìn)一步研究。“目前還不清楚我們是否可以有意義的操縱微生物來(lái)對(duì)健康創(chuàng)造積極的影響，"Sears說(shuō)。不過(guò)，這些研究表明，我們可能在對(duì)抗癌癥的斗爭(zhēng)中找到了一些功能強(qiáng)大的新盟友。