在患有神經(jīng)變性疾病的患者大腦中，醫(yī)學(xué)研究者可以觀察到蛋白質(zhì)沉積物，也稱為聚集體。許多年來，這些聚集體就被懷疑與神經(jīng)細(xì)胞的死亡，以及與阿爾茨海默氏癥，帕金森病，或亨廷頓病等有關(guān)。由Mark Hipp和Ulrich Hartl所領(lǐng)導(dǎo)的Martinsried大學(xué)馬克斯·普朗克研究所從事生物化學(xué)研究的科學(xué)家們現(xiàn)在已經(jīng)證明，蛋白質(zhì)聚集體的位置嚴(yán)重影響著細(xì)胞的存活。雖然細(xì)胞核內(nèi)的聚集體幾乎不影響細(xì)胞的功能，但細(xì)胞質(zhì)內(nèi)相同的蛋白質(zhì)沉積物卻會干擾細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)之間重要的交通要道。這會阻礙蛋白質(zhì)和RNA與細(xì)胞核之間的輸入和輸出。從長遠(yuǎn)來看，這可能會導(dǎo)致受影響細(xì)胞的死亡和疾病的發(fā)生。這些研究成果現(xiàn)已發(fā)表在科學(xué)（Science）雜志上。
蛋白質(zhì)由長鏈氨基酸組成，功能就像細(xì)胞內(nèi)的小型機器。為了能夠?qū)崿F(xiàn)其功能，蛋白質(zhì)必須預(yù)先假設(shè)一個三維結(jié)構(gòu)。在健康細(xì)胞中有大量的折疊助手和廣泛的質(zhì)量控制機制。錯誤折疊的蛋白質(zhì)要么被修復(fù)，要么被快速降解。如果這個步驟進行得不充分，或者根本沒有發(fā)生，那么蛋白質(zhì)就會聚集在一起形成聚集體并損害細(xì)胞。
蛋白聚集體與許多神經(jīng)變性疾病包括ALS，阿爾茨海默氏癥，帕金森病和亨廷頓氏癥有關(guān)。究竟蛋白質(zhì)聚集體如何損傷細(xì)胞，這還是個未知數(shù)。在2013年，Martinsried大學(xué)的幾個研究小組形成了ToPAG團隊來解決這個問題，現(xiàn)在可以報告他們所取得的*次成功。在世界的蛋白質(zhì)折疊專家Hartl教授的實驗室工作的科學(xué)家們已經(jīng)表明，蛋白質(zhì)聚集體的位置決定了神經(jīng)細(xì)胞的命運。
和來自波鴻魯爾大學(xué)的Konstanze  Winklhofer和J?rg Tatzelt一道，研究人員在培養(yǎng)的細(xì)胞中人工合成了易聚集的蛋白質(zhì)，以及亨廷頓氏病引起的亨廷頓蛋白突變體。這兩種類型的蛋白質(zhì)聚積形成大量的蛋白質(zhì)沉積物。“對我們是個大驚喜的是，細(xì)胞質(zhì)中而不是核中的蛋白質(zhì)會導(dǎo)致產(chǎn)生更多可溶解的并且毒性更強的聚集體”，在Ulrich Hartl團隊的小組組長和該研究的領(lǐng)導(dǎo)Mark Hipp說道。在細(xì)胞質(zhì)中的蛋白沉積物阻斷了RNA的運輸，以及細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)之間的蛋白質(zhì)的正確折疊。這看起來好像是聚集體的粘性表面可隔離重要的蛋白質(zhì)并滅活它們。 “我們已經(jīng)檢測到了聚集體內(nèi)部的細(xì)胞運輸機器的多個部件，這將導(dǎo)致來自細(xì)胞的這些組分的缺失，就像一臺機器丟失了它的零件一樣，細(xì)胞就無法再正常地運轉(zhuǎn)”，研究的*作者Andreas Woerner解釋道。一旦所有的蛋白質(zhì)和RNA的模板被阻斷在細(xì)胞核內(nèi)，蛋白質(zhì)的合成就無法繼續(xù)，細(xì)胞就會發(fā)生降解。尚不*清楚的是為什么核聚集體的危害較小，但研究人員有證據(jù)表明，核蛋白質(zhì)NPM1在避免這些聚集體的產(chǎn)生中起著核心的作用。
“這項研究結(jié)果對我們研究人員和醫(yī)生來說都是一大進步”，Mark Hipp總結(jié)道。“只有當(dāng)我們明白聚集體如何破壞細(xì)胞，我們才有可能在未來制定出相應(yīng)的對策。”