miR-451和Gyk調控肝臟糖異生和血糖穩(wěn)態(tài)模式圖

8月5日，期刊《糖尿病》（Diabetes）在線發(fā)表了中國科學院上海生命科學研究院營養(yǎng)科學研究所樂穎影組的研究成果MicroRNA-451 Negatively Regulates Hepatic Glucose Production and Glucose Homeostasis by Targeting Glycerol Kinase Mediated Gluconeogenesis。該研究發(fā)現(xiàn)miR-451通過靶向肝臟甘油激酶調控肝臟糖異生，在維持血糖穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，揭示了甘油激酶調控糖異生的分子機制。

microRNA是一類含20-25個核苷酸的單鏈非編碼RNA，通過與靶基因mRNA的3’非翻譯區(qū)結合而使mRNA降解或抑制mRNA的翻譯，從而在轉錄后水平調控靶基因表達，在各種生理病理條件下影響代謝穩(wěn)態(tài)。肝臟是機體重要的糖代謝器官之一，在維持血糖穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。肝臟胰島素抵抗和產(chǎn)糖（糖異生）增加在2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。microRNA參與代謝調控及2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展，但機制尚不*清楚。

樂穎影指導的博士后卓鉥等人發(fā)現(xiàn)，miR-451在高脂飲食誘導的糖尿病小鼠和db/db小鼠的肝臟中表達升高。通過腺病毒介導在小鼠肝臟過表達或抑制miR-451的功能，發(fā)現(xiàn)miR-451能負調控肝臟糖異生和機體血糖水平。在整體和細胞水平的研究發(fā)現(xiàn)，甘油激酶(Glycerol kinase, Gyk)是miR-451的作用靶標，Gyk除了通過催化甘油生成3-磷酸甘油而調節(jié)以甘油為前體的糖異生，還通過Akt-FOXO1通路介導調控糖異生基因表達，從而實現(xiàn)對肝臟糖異生和機體血糖穩(wěn)態(tài)的調控。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，在高脂誘導的糖尿病小鼠和db/db小鼠肝臟中過表達miR-451或抑制Gyk的表達，都能抑制肝臟糖異生，顯著改善小鼠的高血糖，提高小鼠的葡萄糖耐受能力。此外研究還發(fā)現(xiàn)，葡萄糖和胰島素能上調肝細胞miR-451的表達；在高脂飲食誘導小鼠糖尿病的過程中，肝臟miR-451和Gyk mRNA持續(xù)升高，但Gyk蛋白在早期升高后不再繼續(xù)升高，這些結果提示2型糖尿病時血糖和胰島素升高可能通過上調肝臟miR-451而抑制Gyk表達，進而減少糖異生，從而有利于改善血糖。因此，miR-451和Gyk是治療2型糖尿病的潛在靶標。

該研究不僅發(fā)現(xiàn)了miR-451和Gyk是維持血糖穩(wěn)態(tài)的重要調控因子，而且揭示了miR-451和Gyk調控糖異生的新機制，為2型糖尿病治療的研究提供了新的靶標和策略。

該研究得到上海生科院營養(yǎng)所研究員李于的支持和幫助。該課題得到科技部、中科院和上海市科委的經(jīng)費支持。