科研試劑供應(yīng)商-齊一生物

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)幾乎有無限的可能，按照我們的需求設(shè)計(jì)并制造蛋白質(zhì)，有可能實(shí)現(xiàn)多種神奇功能。

蛋白質(zhì)是所有活著的生物的“勞動(dòng)力”，執(zhí)行著來自 DNA 的各種命令。它同時(shí)有著各種復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)人類和所有生物體中全部的重要功能，包括消化食物、組織生長(zhǎng)、血液中氧氣的傳輸、細(xì)胞分裂、神經(jīng)元激活、肌肉供能等等。令人驚奇的是，蛋白質(zhì)如此多樣性的功能僅來源于區(qū)區(qū) 20 種氨基酸分子的組合序列。直到現(xiàn)在，研究人員才剛剛開始明白這些線型序列是如何折疊成復(fù)雜的結(jié)構(gòu)。

更加令人驚奇的是，大自然似乎只利用了一小部分所有可能的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，盡管后者的數(shù)量是龐大的。因此利用已有的氨基酸設(shè)計(jì)具有特殊結(jié)構(gòu)的非常規(guī)蛋白質(zhì)，即大自然中不曾有過的合成蛋白，有著非常誘人的應(yīng)用前景。合成蛋白的方法是：對(duì)細(xì)菌進(jìn)行基因改造，讓它的 DNA 控制產(chǎn)生特定氨基酸序列，進(jìn)而合成蛋白質(zhì)。能夠以原子級(jí)的準(zhǔn)確性生產(chǎn)和研究合成蛋白對(duì)于開拓基礎(chǔ)研究的新領(lǐng)域，以及在更多領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)實(shí)際應(yīng)用有著重要意義。

設(shè)計(jì)過程開始時(shí)，假設(shè)一種能解決某個(gè)具體問題或?qū)崿F(xiàn)某種功能的新蛋白結(jié)構(gòu)，然后反過來確定能夠折疊成這種結(jié)構(gòu)的候選氨基酸序列。Roseetta 蛋白質(zhì)模型設(shè)計(jì)軟件可以確定zui有希望的候選者：即折疊出目標(biāo)結(jié)構(gòu)的zui低能量狀態(tài)的氨基酸序列。接下來，這些序列從計(jì)算機(jī)轉(zhuǎn)移到實(shí)驗(yàn)室中，制造合成蛋白質(zhì)并進(jìn)行測(cè)試。

目前，還沒有任何技術(shù)能與蛋白質(zhì)執(zhí)行的奇妙功能相媲美。合成蛋白的無限可能性，讓蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)能極大地拓展蛋白質(zhì)技術(shù)的能力。為了說明這一點(diǎn)，我將列舉一些利用這種設(shè)計(jì)方法合成的蛋白質(zhì)，以及研究過程中的根本挑戰(zhàn)和它們的實(shí)際應(yīng)用領(lǐng)域。

這幅圖展示的是叫做 TIM-barrel 蛋白質(zhì)家族的一種合成蛋白。絕大多數(shù)酶中都含有這類自然存在的 TIM-barrel 蛋白質(zhì)，而酶是我們身體內(nèi)發(fā)生的生化反應(yīng)的催化劑。之所以這樣，部分原因是這種蛋白質(zhì)中心圓形的杯狀或桶狀結(jié)構(gòu)為生化反應(yīng)提供了適宜的場(chǎng)所。圖中的合成蛋白質(zhì)是 TIM-barrel 類蛋白理想的模板，針對(duì)特定的反應(yīng)物，你可以用袋狀結(jié)構(gòu)、結(jié)合位點(diǎn)和催化介質(zhì)對(duì)它進(jìn)行個(gè)性化改造。這種方法可用來設(shè)計(jì)自然界中不曾有過的新型蛋白酶。圖片來源：Possu Huang，大衛(wèi)貝克實(shí)驗(yàn)室，華盛頓大學(xué)

清潔能源和醫(yī)藥的催化劑

蛋白酶是已知的催化劑中zui為的物質(zhì)，遠(yuǎn)勝化學(xué)家合成的無機(jī)催化劑。部分原因是蛋白酶能準(zhǔn)確地將關(guān)鍵部位同反應(yīng)分子關(guān)聯(lián)起來，提供場(chǎng)所加速反應(yīng)或降低反應(yīng)的活化能。雖然準(zhǔn)確的發(fā)生機(jī)理仍是一個(gè)未被解釋的關(guān)鍵問題，但更多地與合成蛋白打交道或許有助于解決這個(gè)難題。

我們做出的合成蛋白已經(jīng)能夠催化一些應(yīng)用潛力的新陳代謝反應(yīng)，比如在將大氣中的二氧化碳轉(zhuǎn)化為燃料有機(jī)分子的反應(yīng)中，合成蛋白的催化效率比任何一種無機(jī)催化劑都要好，因此有望通過這類反應(yīng)制取碳中性燃料；還包括應(yīng)用于能治療疾病的反應(yīng)，有望為腸道疾病患者提供一種能在胃中分解谷蛋白的口服藥物；以及中和阿爾茨海默病患者身體里的毒性淀粉蛋白的合成蛋白。

新型*材料

包含有機(jī)物質(zhì)和無機(jī)物質(zhì)的糅合材料是一類具有很大市場(chǎng)潛力的新型材料。鮑魚殼就是一個(gè)天然例子，它是由碳酸鈣和蛋白質(zhì)結(jié)合成的異常堅(jiān)硬的物質(zhì)。很明顯，在鮑魚殼成形過程中，一些蛋白質(zhì)改變了無機(jī)物質(zhì)在結(jié)合蛋白質(zhì)上的沉積方式并參與形成了殼的整體結(jié)構(gòu)。合成蛋白質(zhì)有望復(fù)制這一過程，進(jìn)而擴(kuò)充這種蛋白質(zhì)的種類。另一種類似于蛛絲的材料，它作為有機(jī)物質(zhì)卻有很高的硬度，并且能夠生物降解，合成蛋白質(zhì)似乎非常適合用來制作這種材料，但還需要把形成機(jī)制弄清楚。另外，我們獲得的合成蛋白質(zhì)能夠形成僅一層分子厚的互鎖結(jié)構(gòu)，有望用于制作新型防刮膜或有機(jī)太陽能電池。

靶向藥物傳遞

自組裝蛋白質(zhì)在生物體內(nèi)形成了多種用途的容器或外部屏障，從病毒的蛋白質(zhì)外殼到幾乎所有活細(xì)胞的外壁。我們開發(fā)出一種方法來設(shè)計(jì)并構(gòu)建類似的蛋白質(zhì)容器：非常小的籠式結(jié)構(gòu)——蛋白質(zhì)納米粒，由一到兩條肽鏈組裝而成。我們能做到非常，實(shí)現(xiàn)原子級(jí)控制。目前的工作是構(gòu)建這種蛋白質(zhì)納米顆粒，用它攜帶靶向“貨物”，即藥物或其他治療物質(zhì)，同時(shí)在表面部署相關(guān)蛋白質(zhì)。表面蛋白質(zhì)用來與靶向細(xì)胞表面的相似蛋白特異性結(jié)合。

這些自組裝蛋白質(zhì)顆粒提高了向細(xì)胞運(yùn)輸藥物的靶向水平，避免對(duì)身體其他部位造成有害影響。還可以設(shè)計(jì)一些其他納米蛋白顆粒，用來穿透血腦屏障，輸送治療大腦疾病的藥物或治療物質(zhì)。我們還設(shè)計(jì)出能打斷蛋白質(zhì) - 蛋白質(zhì)交流的阻斷蛋白，以及同小分子結(jié)合的功能性蛋白，用于生物感測(cè)，比如說確定病原體。zui為重要的是，合成蛋白作為新工具，提高了藥物或其他治療手法的靶向性，同時(shí)提高了藥物載體與靶向細(xì)胞外壁緊密結(jié)合的能力。

這種 20 面蛋白質(zhì)納米顆粒能把藥物或其他治療物質(zhì)準(zhǔn)確送達(dá)人體內(nèi)部的靶細(xì)胞，副作用很小。它由兩種合成蛋白自組裝形成。插圖及蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)者：Jacob Bale，華盛頓大學(xué)大衛(wèi)貝克實(shí)驗(yàn)室

新型疫苗

不光可用于藥物運(yùn)輸，自組裝蛋白質(zhì)納米顆粒在疫苗研制領(lǐng)域也有前景。在合成蛋白納米顆粒表面嵌上穩(wěn)定的病毒蛋白，我們希望誘發(fā)細(xì)胞發(fā)生強(qiáng)烈而專一的免疫反應(yīng)來中和 HIV 病毒和流感病毒。我們目前正在研究怎樣能將這些蛋白質(zhì)納米顆粒用作針對(duì)一些病毒的疫苗。這些具有熱穩(wěn)定性的設(shè)計(jì)疫苗將不再依賴于復(fù)雜的冷鏈儲(chǔ)存系統(tǒng)，從而讓這些能挽救生命的疫苗在范圍內(nèi)更容易獲得，有助于實(shí)現(xiàn)消滅病毒性疾病的目標(biāo)。同時(shí)，在疫苗設(shè)計(jì)上具有的分子級(jí)準(zhǔn)確性讓我們得以對(duì)免疫系統(tǒng)如何識(shí)別并防御病原體進(jìn)行系統(tǒng)研究。反過來，這類研究的發(fā)現(xiàn)也會(huì)促進(jìn)耐受性疫苗的開發(fā)，幫助訓(xùn)練自體免疫疾病和哮喘患者的免疫系統(tǒng)停止攻擊宿主組織。

新型多肽藥物

大多數(shù)獲得批準(zhǔn)的藥物要么是蛋白質(zhì)大分子，要么是小分子。而自然界中存在的多肽（氨基酸化合物），尺寸大小中等，在改造或穩(wěn)定后，它們能結(jié)合生物靶向目標(biāo)，被認(rèn)為是已知的zui有效的藥物分子。在效果上，多肽具有蛋白質(zhì)和小分子藥物的雙重優(yōu)點(diǎn)。就是一個(gè)大家熟悉的例子。但不幸的是，這些肽種類很少。

我們zui近實(shí)現(xiàn)的一種新設(shè)計(jì)方法，能產(chǎn)生兩大類多肽物質(zhì)，它們具有不同尋常的熱穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性。這些多肽包括來源于基因編碼（然后在細(xì)菌中合成）的肽物質(zhì)，也包括由自然界沒有的氨基酸構(gòu)成的肽物質(zhì)?？梢哉f，這些多肽構(gòu)成了全新多肽藥物的基礎(chǔ)和設(shè)計(jì)模型。

另外，我們還開發(fā)出一種通用方法，用來設(shè)計(jì)穩(wěn)定的小型蛋白，與病原體蛋白特異性結(jié)合。一種這類設(shè)計(jì)蛋白能與病毒的糖蛋白血球凝集素特異性結(jié)合，后者負(fù)責(zé)幫助流感病毒入侵細(xì)胞。這些設(shè)計(jì)蛋白對(duì)受感染的小鼠來說，既起到預(yù)防疾病的作用，又有治療的效果，因此可以用作非常有效的抗流感藥物。類似的方法還用來設(shè)計(jì)針對(duì)埃博拉病毒的治療蛋白，以及與腫瘤和自身免疫疾病相關(guān)的靶向目標(biāo)。更為重要的是，合成蛋白可以作為非常有用的測(cè)試探針，來探索免疫系統(tǒng)分子化學(xué)原理。

蛋白質(zhì)邏輯系統(tǒng)

人的大腦是一個(gè)*基于蛋白質(zhì)的高能效邏輯系統(tǒng)。是否可以用自組裝、比硅邏輯系統(tǒng)更便宜更的合成蛋白來建造一個(gè)類似的邏輯系統(tǒng)（比方說電腦）呢？自然界中存在的蛋白開關(guān)已經(jīng)得到了很好的研究，但制作合成蛋白開關(guān)仍然是個(gè)挑戰(zhàn)。除了在生物科技領(lǐng)域的應(yīng)用，理解蛋白質(zhì)邏輯系統(tǒng)或許對(duì)探索人的大腦如何做決定或早期信息處理過程有更加深遠(yuǎn)的影響。

設(shè)計(jì)合成蛋白有著無窮的潛力，新的研究前沿和廣泛的實(shí)際應(yīng)用領(lǐng)域等待人們?nèi)ヌ剿?。事?shí)上，人們已經(jīng)開始掌握設(shè)計(jì)新的分子解決特定問題的能力。蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)迎來了激動(dòng)人心的時(shí)代。

預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)

倘若我們不能根據(jù)一條給定的氨基酸序列預(yù)測(cè)它的蛋白結(jié)構(gòu)，蛋白質(zhì)合成將無從談起。世界上有 20 種天然氨基酸，它們可以以任何順序連接起來，折疊形成近乎天文數(shù)字般的可能結(jié)構(gòu)。幸運(yùn)的是，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)難題將被一款名叫 Rosetta 的蛋白質(zhì)模型軟件所攻克。

Rosetta 會(huì)根據(jù)能量狀態(tài)評(píng)估可能的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，確定能量zui低的結(jié)構(gòu)，即通常情況下發(fā)生在生物組織內(nèi)的情形。對(duì)比較小的蛋白質(zhì)，Rosetta 的預(yù)測(cè)已經(jīng)相當(dāng)準(zhǔn)確。數(shù)百位蛋白質(zhì)科學(xué)家形成的合作網(wǎng)絡(luò)一直在持續(xù)改進(jìn) Rosetta 的算法，讓 Rosetta 變得越來越強(qiáng)大、準(zhǔn)確。

我們的研究隊(duì)伍已經(jīng)闡明了超過 1000 種蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，并且有望在未來幾年能夠預(yù)測(cè)任一蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。這將成為基礎(chǔ)生物學(xué)和生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一項(xiàng)具有重大意義的進(jìn)步，因?yàn)閷?duì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的理解會(huì)讓人們理解人體和所有生物體內(nèi)不計(jì)其數(shù)的蛋白質(zhì)的功能。同時(shí)，預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的能力將成為設(shè)計(jì)新型人工合成蛋白質(zhì)的強(qiáng)大工具。