腫瘤細胞的糖代謝異常（又稱Warburg效應(yīng)）是腫瘤細胞不同于正常細胞的重大特征之一，靶向腫瘤細胞糖代謝通路是新近備受關(guān)注的新興抗腫瘤策略。丙酮酸脫氫酶激酶（PDHK）是腫瘤細胞糖代謝的關(guān)鍵樞紐，調(diào)控葡萄糖代謝產(chǎn)物進入線粒體氧化磷酸化的*通道，是迄今研究zui多的腫瘤糖代謝通路靶點。然而，因針對該靶點的有效靶向策略尚不明晰，且敏感群體不清楚，大大阻礙了PDHK抑制劑的研發(fā)進程，尚未有具開發(fā)前景的抑制劑被報道。

為了深入探索靶向PDHK的腫瘤治療價值，中國科學(xué)院上海藥物研究所與華東理工大學(xué)合作，從已上市老藥庫出發(fā)，通過結(jié)構(gòu)修飾改造，發(fā)現(xiàn)了*靶向PDHK的共價抑制劑JX06。JX06特異性高、活性強、能有效逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞糖代謝異常，具有顯著的體內(nèi)外抗腫瘤作用。進一步研究表明，JX06特異識別PDHK 240位半胱氨酸附近的結(jié)合口袋，通過對半胱氨酸的共價修飾，造成PDHK構(gòu)象改變，降低PDHK對ATP的親和力，進而抑制PDHK1激酶活性。研究還從腫瘤細胞的代謝特征出發(fā)，發(fā)現(xiàn)了PDHK抑制劑的敏感群體和相關(guān)的生物標(biāo)志物。

上述工作揭示了PDHK 240位半胱氨酸參與酶活調(diào)控的關(guān)鍵作用，為靶向PDHK抑制劑的研發(fā)提出了新興的共價抑制策略；而對PDHK抑制劑的敏感標(biāo)志物的揭示，為PDHK抑制劑的臨床轉(zhuǎn)化以及腫瘤代謝抑制劑的個性化治療提供了重要基礎(chǔ)。該項研究目前已發(fā)表在Cancer research 雜志，項目得到了國家自然科學(xué)基金、科技部重大專項等基金的資助。

JX06靶向PDHK作用模式圖