我們到醫(yī)院體檢一般都會測定血脂水平，有兩個重要指標(biāo)是高密度脂蛋白膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇，醫(yī)生會告訴我們，高密度脂蛋白膽固醇越高越好，低密度脂蛋白膽固醇越低越好，否則容易動脈硬化。如果我們的低密度脂蛋白膽固醇高，醫(yī)生會建議我們吃他汀類降血脂藥物，但是如果高密度脂蛋白膽固醇比較低，目前還沒有比較好的藥物，一些大型醫(yī)藥公司也嘗試開展這方面研究，試圖找到能升高高密度脂蛋白膽固醇的藥物。這些已經(jīng)成為醫(yī)學(xué)常識的內(nèi)容今天受到一個臨床研究的強(qiáng)烈質(zhì)疑，一群將近1000人的高密度脂蛋白膽固醇超高者，其動脈硬化和心臟病不僅不會減少，反而比高密度脂蛋白膽固醇低的人增加。這一具有爆炸性新聞價值的研究2016年3月10日發(fā)表在《科學(xué)》雜志上。
幾十年來，關(guān)于膽固醇水平的臨床指南中有一個簡單理念，低密度脂蛋白LDL膽固醇是壞膽固醇，越低越好；高密度脂蛋白HDL膽固醇是好膽固醇，越高越好。這一遺傳學(xué)研究結(jié)果告訴我們，情況沒有那么簡單，高水平HDL膽固醇不一定能保護(hù)我們的心臟。研究招募852名血液中有高水平HDL膽固醇的志愿者，對照組是1156名低水平HDL膽固醇的志愿者。
研究中有一個關(guān)鍵蛋白是B族I型清道夫受體（scavengerreceptor class B type ISR-BI），屬于CD36超家族成員。作為高密度脂蛋白受體，ISR-BI能通過多種機(jī)制刈動脈粥樣硬化發(fā)揮保護(hù)效應(yīng)，主要介導(dǎo)膽固醇從外周組織吸收，然后運(yùn)輸?shù)礁闻K組織進(jìn)行處理，從而有利于防止AS的發(fā)生和發(fā)展。理論和研究證明表明，ISR-BI基因突變者血液中HDL膽固醇水平很高，但是奇怪的是這種人心臟病發(fā)生率更高。這*不符合過去的常識。
麻省總醫(yī)院心臟病學(xué)家Sekar Kathiresan說，自從1992年他在中學(xué)時代，就知道提高HDL膽固醇對身體健康有好處的概念?，F(xiàn)在必須對這個概念進(jìn)行修改。HDL
LDL膽固醇會在血管壁沉積，zui終血管被阻斷，導(dǎo)致心臟病和中風(fēng)發(fā)生。大規(guī)模遺傳學(xué)流行病學(xué)調(diào)查和許多能降低LDL膽固醇的藥物臨床研究結(jié)果，都證明控制LDL膽固醇水平確實(shí)能減少心臟病的發(fā)生。例如一種PCSK9基因缺陷患者，血液中LDL膽固醇極低，心臟病發(fā)生率也非常低。這一發(fā)現(xiàn)zui終導(dǎo)致一種抗血脂PCSK9單抗藥物的成功上市。
不過，HDL的情況沒有那么清楚，雖然HDL膽固醇水平越高心臟越健康，但是對HDL膽固醇保護(hù)人類心臟并沒有明確的證據(jù)。有許多藥物公司投入巨資開發(fā)升高HDL膽固醇的藥物，但是也沒有任何藥物被證明能保護(hù)心臟。其中一個非常有前景的新藥anacetrapib是默克公司開發(fā)的，已經(jīng)進(jìn)入三期臨床研究階段。MIT分子細(xì)胞生物學(xué)家Monty Krieger認(rèn)為，因?yàn)閍nacetrapib同時具有降低LDL膽固醇的作用，這就很難說清楚，其心臟病保護(hù)作用是因?yàn)樯逪DL膽固醇產(chǎn)生，還是因?yàn)長DL膽固醇降低導(dǎo)致。
Krieger的團(tuán)隊(duì)過去研究發(fā)現(xiàn)，SR-BI缺乏小鼠血液中HDL膽固醇水平增加，但是這種HDL膽固醇高的小鼠動脈斑塊更多，這是動脈硬化的典型表現(xiàn)。人類和動物不同，小鼠LDL膽固醇相對較低，所以同樣的現(xiàn)象必須有人類研究的結(jié)果才能讓人接受，因此更重要的是，在人群中也能發(fā)現(xiàn)存在類似現(xiàn)象。麻省總院Kathiresan博士等發(fā)現(xiàn)，19名SR-BI單拷貝基因缺陷患者中16名血液中HDL膽固醇高，也有一名女性SR-BI存在雙拷貝基因缺陷。
華盛頓大學(xué)內(nèi)分泌學(xué)家Jay Heinecke說，這一研究是一次突破，過去的遺傳性分析結(jié)果多次發(fā)現(xiàn)，一種基因往往具有多種生理性作用，例如這種基因可能也影響其他脂類如甘油三酯代謝。這一研究非常聰明，將引起臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域重新認(rèn)識HDL膽固醇。Krieger也認(rèn)為這一研究非常重要，SR-BI也可能具有其他未發(fā)現(xiàn)的功能，不過確實(shí)有許多動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示HDL膽固醇對心臟病具有保護(hù)作用。
Kathiresan小組的研究也提出一個重要問題，為什么HDL膽固醇水平低心臟病發(fā)生率降低。有人提出HDL膽固醇具有其他未知重要功能。Kathiresan認(rèn)為，HDL膽固醇可能也具有清除血液中甘油三酯的作用。