通過RNA干擾特異性沉默致病基因，是很有前景的一種治療策略。這樣的基因治療主要通過反義寡核苷酸和siRNA來實現(xiàn)，不過它們在活體內(nèi)都面臨著一些問題，往往不能有效實現(xiàn)組織遞送和細胞攝取。為此，科學(xué)家們將兩者結(jié)合起來建立了一種的雜合寡核苷酸。
ASO與細胞中的目標mRNA結(jié)合之后，內(nèi)源RNase H1就會將這種mRNA降解。人們已經(jīng)探索了許多促進ASO穩(wěn)定性和結(jié)合效率的方法，比如LNA。但ASO的組織遞送和細胞攝入還有待進一步改良。
研究團隊，將ASO與α-tocopherol連接起來。之前的研究表明，α-tocopherol連接siRNA可以將其遞送到小鼠的肝臟和大腦。然而，“α-tocopherol直接連接ASO的時候，會干擾ASO的作用機制，減弱其沉默效果，"研究人員說。
為了解決這一問題，研究人員構(gòu)建了一種異源雙鏈寡核苷酸Toc-HDO。Toc-HDO由DNA/LNA gapmer ASO與互補RNA（cRNA）雜交而成，而cRNA上連有α-tocopherol?！?/span>Toc-HDO的結(jié)構(gòu)和作用機制都和siRNA或ASO不一樣，"研究人員介紹道。
研究人員指出，連有α-tocopherol的cRNA可以促進Toc-HDO的組織遞送和細胞攝取，又不影響其基因沉默功能。這是因為cRNA會被細胞內(nèi)的核酸酶切掉，釋放出ASO去結(jié)合RNA靶標。
研究人員建立了靶標ApoB mRNA的Toc-HDO，然后將其注射到小鼠體內(nèi)。研究顯示，Toc-HDO能夠有效降低肝臟中的ApoB mRNA水平，比相應(yīng)的ASO強22倍。在小鼠高*模型中，Toc-HDO使肝臟中的ApoB mRNA減少了80%，血清中的LDL*減少了一半以上。
研究人員指出，“任何ASO都可以被改良為HDO。HDO不僅能在鼠類中強力抑制mRNA，還能在非人靈長類動物中起作用"。研究表明，靶標ApoB mRNA的Toc-HDO可以成功用于食蟹猴。
在這項研究的基礎(chǔ)上給cRNA連接其他靶向性配體，就能將這種雜合的寡核苷酸送到其他器官和細胞類型中。這一技術(shù)可以大大提升寡核苷酸藥物的有效性，幫助人們更好地進行基因治療。
