今天 Derek Lowe 的博客講到一篇用分子探針研究蛋白降解的文章（doi：10.1038/onc.2017.172）。這篇由哈佛大學科學家發(fā)表的文章用一個叫做 OPA 的金屬絡合劑抑制一個叫做 RPN11 的去泛素酶，并顯示這個化合物可以殺死對 Velcade 耐藥的多發(fā)性骨髓瘤細胞。RPN11 是一個金屬蛋白酶，所以 OPA 作為金屬絡合物抑制這個酶不奇怪。抑制蛋白降解也是殺死腫瘤細胞的一個機制，所以 OPA 可以抗腫瘤也不奇怪。但問題是 OPA 的選擇性卻不高，一來作為藥物不安全，二來也不能證明抑制 RPN11 能夠抗癌。

【藥源解析】：OPA 是個簡單雙吡啶化合物。吡啶是很多過渡金屬的配體，OPA 含有兩個空間距離合適、高度剛性的吡啶，所以應該可以和很多金屬絡合。選擇性是藥物化學中一個重要概念。分子探針需要高選擇性以準確連接目標蛋白活性與其生物功能，候選藥物需要高選擇性以避免意外毒性。所以 OPA 不能因為能抑制 RPN11 就宣稱是 RPN11 抑制劑，還需要證明它不能以類似強度抑制其它蛋白，否則可能誤導其它研究這個蛋白的科學家。一個化合物做一件事相對容易，難的是同時還不能做不該做的事。

鑒定選擇性比測量目標靶點活性要困難很多是個現(xiàn)實問題。因為目標蛋白只有一個，而選擇性是目標蛋白以外的所有其它蛋白、甚至非蛋白生物大分子。一般的做法是先測量探針化合物在同族蛋白的選擇性。有的蛋白家族如激酶幾乎每個成員都有測量方法，所以可以*定義族內選擇性。但有些家族的很多成員尚無測量方法，就只能選一些有代表性的成員。家族外的蛋白*測量更困難，通常會選擇一系列相對有代表性的蛋白（100 個左右），能涵蓋大部分常見蛋白家族。如果探針化合物對目標蛋白與這些蛋白代表活性有顯著區(qū)分（如 30 倍以上 0），那么這應該算是一個合格的探針化合物。

當然現(xiàn)在也有針對整個蛋白組的技術鑒定一個化合物的選擇性，如細胞內 TSA 理論上可以鑒定一個化合物的全面選擇性，但這類技術目前尚未得到大規(guī)模使用。但針對部分特殊蛋白的技術如 ABPP 現(xiàn)在已經比較成熟，今年科學家用這個技術找到去年造成多人嚴重受傷 FAAH 抑制劑 BIA 10-2474 的脫靶蛋白?？梢韵胂笠玫竭@些數(shù)據(jù)需要投入很多，這對很多研究人員不現(xiàn)實。所以文獻中存在大量選擇性差或未知的所謂分子探針。這些被冠以各種抑制劑的化合物并不能真實反映抑制目標蛋白的生物學后果，如果其它科學家用該探針去研究蛋白 A 在不同環(huán)境下的功能只能得到不準確結論。

新藥因為有大量利益在里面所以廠家有動力更嚴格把關全面性質、當然包括選擇性。但是也有很多藥物的選擇性也很差，如早期的中樞神經藥物和現(xiàn)在的激酶抑制劑。有些低選擇性藥物在臨床也顯示收益大于風險，所以有人提倡把多靶點作為一個藥物開發(fā)策略。但實際上把選擇性差的候選藥物開發(fā)成藥物成功率更低，風險更大、尤其是晚期臨床出現(xiàn)罕見嚴重副作用的機會更大，而這種事件對廠家和患者都是致命的。生物大分子藥物的選擇性比小分子藥物更好，這是現(xiàn)在大分子有取代小分子藥廠成為主流的主要原因之一。