來自清華大學(xué)生命*，醫(yī)學(xué)院生物膜與膜生物工程國家重點實驗室、蛋白質(zhì)科學(xué)*重點實驗室的研究人員揭示了重要凋亡因子CED-4細(xì)胞凋亡體的結(jié)構(gòu)與功能機理，并通過解析了CED-4與CED-3的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，初步揭示了CED-4調(diào)控CED-3的機理，這一研究成果公布在Cell雜志上，是清華大學(xué)今年發(fā)表的第二篇Cell文章。
領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是清華大學(xué)生命*施一公教授，和醫(yī)學(xué)院顏寧教授，他們在egl-1，ced-9，ced-4和ced-3組成的程序性細(xì)胞死亡的線性調(diào)控通路方面進行了多年的研究。
細(xì)胞凋亡（程序性細(xì)胞死亡）是在所有多細(xì)胞生物中起關(guān)鍵作用的基 本生命過程，細(xì)胞凋亡的異常會導(dǎo)致嚴(yán)重病變，比如癌癥、老年癡呆癥等等。因此揭示細(xì)胞凋亡的分子機理不僅可以加深我們對這一基本生命過程的了解，還可以對 開發(fā)新型抗癌、預(yù)防老年癡呆的藥物起提供線索。
研究細(xì)胞凋亡的一個重要模式生物是秀麗線蟲（Caenorhabditis elegans），MIT的Bob Horvitz教授領(lǐng)導(dǎo)的研究組因為通過遺傳學(xué)揭示egl-1，ced-9，ced-4和ced-3組成的程序性細(xì)胞死亡的線性調(diào)控通路而獲得2002年的諾貝爾獎。
施一公教授領(lǐng)導(dǎo)的實驗室一直致力于對細(xì)胞凋亡調(diào)控機理的研究。顏 寧教授的博士研究即因為揭示EGL-1、CED-9調(diào)控CED-4的機理而獲得2005年的“青年科學(xué)家獎”（北美地區(qū)），這條通路上的下一個重要問題 CED-4激活CED-3蛋白酶的分子機理一直不清楚。他們研究CED-4細(xì)胞凋亡體的結(jié)構(gòu)與功能近10年，中間一度陷入瓶頸狀態(tài)。直至2008年在清華 大學(xué)，兩個實驗室經(jīng)過密切合作成功解析了CED-4的3.8埃的晶體結(jié)構(gòu)。據(jù)知，這是施一公和顏寧回國之后合作解析的*個重要結(jié)構(gòu)。此后又歷經(jīng)十?dāng)?shù)次的 同步輻射數(shù)據(jù)收集，終于利用在上海同步輻射收集的數(shù)據(jù)把結(jié)構(gòu)修正到3.55埃，同時經(jīng)過近兩年的生化分析，初步揭示了CED-4調(diào)控CED-3的機理。
這項作顯示CED-4細(xì)胞凋亡體以八聚體的形式存在。 CED-4八聚體組成一個碗狀結(jié)構(gòu)。他們還解析了CED-4與CED-3的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，然而，盡管晶體中確實含有CED-3，結(jié)構(gòu)中卻看不到CED-3的 存在。晶體學(xué)分析顯示CED-3坐落于CED-4的碗中，其衍射密度因不對稱性而抵消。
基于結(jié)構(gòu)和生化實驗結(jié)果，研究人員提出了CED-4激活CED-3的分 子機制模型：CED-4八聚體通過募集兩個CED-3分子到它的碗中而激活CED-3，CED-4的存在提高了CED-3的蛋白水解酶的活性，而執(zhí)行其殺 死細(xì)胞的功能。同時，CED-4作為AAA+ ATPase家族的重要成員，該結(jié)構(gòu)顯示了與以往不同的AAA+ ATPase寡聚化形式，并揭示了NB-ARC（nucleotide-binding, Apaf-1,R proteins, and CED-4）家族蛋白結(jié)構(gòu)組織上的一些共同原則，為研究這一家族的植物抗性R蛋白以及發(fā)炎體（inflammasome）的結(jié)構(gòu)與功能提供了重要基礎(chǔ)。
