來(lái)自中國(guó)醫(yī)學(xué)*藥物研究所，中科院生物物理研究所的研究人員從一株海洋紅樹林來(lái)源的土曲霉的基因組中發(fā)掘到一個(gè)新穎的aPTase基因AtaPT。并通過(guò)結(jié)構(gòu)生物學(xué)闡明了AtaPT具有顯著雜泛性的分子機(jī)制，研究指出AtaPT在藥用活性化合物生物合成與天然藥物合成生物學(xué)方面的巨大應(yīng)用前景。
這一研究成果在線公布于12月19日的Nature Chemical Biology雜志上，文章的通訊作者分別是中國(guó)醫(yī)學(xué)*藥物研究所戴均貴教授，以及生物物理研究所孫飛研究員。戴均貴教授曾入選2006年度“*新世紀(jì)人才支持計(jì)劃”，被聘為協(xié)和學(xué)者特聘教授，協(xié)和創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)帶頭人等，主要研究方向?yàn)樘烊凰幬锷锖铣?開(kāi)展藥用植物與微生物活性天然產(chǎn)物生物合成研究等。
傳統(tǒng)上，酶被認(rèn)為具有嚴(yán)格的底物及反應(yīng)特異性，然而究發(fā)現(xiàn)許多酶卻能催化不同于其“天然”的底物或反應(yīng)，即雜泛性。酶的雜泛性越來(lái)越受到科學(xué)界的關(guān)注，但其分子機(jī)制尚未*闡明。
在這篇文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)了一個(gè)源于微生物、具顯著底物及反應(yīng)雜泛性的新穎芳香類化合物異戊烯基轉(zhuǎn)移酶（aromatic prenyltransferase，aPTase）AtaPT，他們是從一株海洋紅樹林來(lái)源的土曲霉（Aspergillus terreus）的基因組中發(fā)掘到的AtaPT。研究發(fā)現(xiàn)，重組AtaPT不僅能接受不同鏈長(zhǎng)（C5、C10、C15、C20）的異戊烯基供體，而且還能催化包括木脂素、*環(huán)二肽、喹啉生物堿、氧雜蒽酮、二苯甲酮、黃酮、香豆素等多種結(jié)構(gòu)類型芳香類化合物進(jìn)行異戊烯基化反應(yīng)，包括單個(gè)以及多位點(diǎn)的O-、C-異戊烯基化反應(yīng)等多種取代形式，顯示了的底物與反應(yīng)雜泛性。
研究人員還進(jìn)一步通過(guò)結(jié)構(gòu)生物學(xué)闡明了AtaPT具有顯著雜泛性的分子機(jī)制：
1）AtaPT三維立體結(jié)構(gòu)中擁有一個(gè)明顯大于已報(bào)道的其他異戊烯基轉(zhuǎn)移酶的疏水性受體底物結(jié)合腔；
2）AtaPT底物結(jié)合腔中存在多個(gè)不同的底物結(jié)合位點(diǎn)；
3）AtaPT具有多種構(gòu)象，以適合不同結(jié)構(gòu)底物的結(jié)合。
研究進(jìn)一步在結(jié)構(gòu)導(dǎo)向下，通過(guò)理性設(shè)計(jì)并結(jié)合基因定點(diǎn)突變技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了從反應(yīng)“雜泛性”到“選擇性”的人工操控。這一研究對(duì)開(kāi)發(fā)用于藥用活性化合物生物合成以及合成生物學(xué)研究中引入異戊烯基的工具酶，進(jìn)而為新藥研發(fā)提供類型豐富的創(chuàng)新先導(dǎo)化合物具有重要意義。
異戊烯基取代的天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)類型多樣，并具多種藥理活性，是創(chuàng)新藥物的重要來(lái)源。天然產(chǎn)物分子中異戊烯基的引入不僅極大豐富了結(jié)構(gòu)多樣性，而且因親脂性的增加而增強(qiáng)了與藥物靶點(diǎn)的親和力及生物利用度，從而提高了成藥性。由于天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)復(fù)雜多樣，通過(guò)化學(xué)法進(jìn)行異戊烯基化困難，利用雜泛性異戊烯基轉(zhuǎn)移酶進(jìn)行異戊烯基化則為此提供了新的策略。
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