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Nature新發(fā)現:導致療效不同的基因突變

閱讀:417發(fā)布時間:2013-8-30

研究人員采用一種新方法,發(fā)現了一種可能會導致一些患者服用他汀類藥物,出現肌肉疼痛和虛弱的基因變異,這一研究成果公布在今日出版(8月29日)的Nature雜志上。研究人員指出,利用他汀類藥物進行治療,一種稱為*轉脒基轉移酶(glycine amidinotransferase,GATM)的基因表達會出現突變,這種酶用于調控肌酸的合成速度。
來自杜克大學藥理學遺傳學家Deepak Voora(未參與該項研究)評論道,“這些作者利用一種非常*的方法,解析了為什么一些患者會對(他汀類藥物)產生不同的反應”,“這一方法也將能用于研究其他藥物的影響。”
為了找到相關的遺傳變異,研究人員收集了參與simvastatin(商品名Zocor)試用的志愿者患者的淋巴母細胞樣細胞。他汀類藥物通常作用于肝臟,但研究人員在這里指出,轉化淋巴細胞(lymphoblastoids),即一種易于從血液樣品中獲得的永生性免疫細胞,才是肝細胞對他汀類藥物產生應答的途徑。
來自范德比爾特大學藥理學遺傳學家Dan Roden(未參與該項研究)對此也表示,“這項研究利用淋巴母細胞系進行藥物作用的研究,這個概念很有意思”,“這是一個尋找新的信號的有趣途徑。”
研究人員首先用他汀類藥物處理細胞,然后分析表達數量性狀位點(eQTLs),尋找藥物導致的基因表達,而且也在所有細胞系藥物應答中尋找發(fā)生改變的基因表達。
zui終他們聚焦于GATM基因,這種基因能編碼限制肌酸合成速度的酶。“肌酸是骨骼肌主要的能量來源,”Voora說,“因此導致肌肉中肌酸水平變化的物質,也會導致患者肌肉副作用。”
文章作者,Sage Bionetworks系統(tǒng)生物學主任 Lara Mangravite表示,“我們發(fā)現這種基因型既能影響GATM的表達應答,而且也會肌肉疾病的易感性。”
此前,研究人員曾通過傳統(tǒng)的全基因組關聯研究(GWAS)技術分析了他汀類藥物應答相關的遺傳突變,其中發(fā)現了一組重要的突變:SLCO1B1基因,這種基因用于調控肝臟內他汀類藥物的吸收。
研究人員為了進一步了解GATM的功能,他們在肝細胞中進行了敲除實驗,結果發(fā)現這改變了肝細胞對*耗盡的應答。“*代謝和肌肉代謝之間存在相互作用”Mangravite說,“我們還不知道這種機制是什么。”
此外,Mangravite還指出病GATM對肌肉疾病的影響也還沒有被*解釋清楚。“如果其他人找到相同的基因,那么這些研究結果才能得到真正的驗證,”Voora說。


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