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Nature新發(fā)現(xiàn):導(dǎo)致療效不同的基因突變

閱讀:410發(fā)布時(shí)間:2013-8-30

研究人員采用一種新方法,發(fā)現(xiàn)了一種可能會(huì)導(dǎo)致一些患者服用他汀類(lèi)藥物,出現(xiàn)肌肉疼痛和虛弱的基因變異,這一研究成果公布在今日出版(8月29日)的Nature雜志上。研究人員指出,利用他汀類(lèi)藥物進(jìn)行治療,一種稱(chēng)為*轉(zhuǎn)脒基轉(zhuǎn)移酶(glycine amidinotransferase,GATM)的基因表達(dá)會(huì)出現(xiàn)突變,這種酶用于調(diào)控肌酸的合成速度。
來(lái)自杜克大學(xué)藥理學(xué)遺傳學(xué)家Deepak Voora(未參與該項(xiàng)研究)評(píng)論道,“這些作者利用一種非常*的方法,解析了為什么一些患者會(huì)對(duì)(他汀類(lèi)藥物)產(chǎn)生不同的反應(yīng)”,“這一方法也將能用于研究其他藥物的影響。”
為了找到相關(guān)的遺傳變異,研究人員收集了參與simvastatin(商品名Zocor)試用的志愿者患者的淋巴母細(xì)胞樣細(xì)胞。他汀類(lèi)藥物通常作用于肝臟,但研究人員在這里指出,轉(zhuǎn)化淋巴細(xì)胞(lymphoblastoids),即一種易于從血液樣品中獲得的永生性免疫細(xì)胞,才是肝細(xì)胞對(duì)他汀類(lèi)藥物產(chǎn)生應(yīng)答的途徑。
來(lái)自范德比爾特大學(xué)藥理學(xué)遺傳學(xué)家Dan Roden(未參與該項(xiàng)研究)對(duì)此也表示,“這項(xiàng)研究利用淋巴母細(xì)胞系進(jìn)行藥物作用的研究,這個(gè)概念很有意思”,“這是一個(gè)尋找新的信號(hào)的有趣途徑。”
研究人員首先用他汀類(lèi)藥物處理細(xì)胞,然后分析表達(dá)數(shù)量性狀位點(diǎn)(eQTLs),尋找藥物導(dǎo)致的基因表達(dá),而且也在所有細(xì)胞系藥物應(yīng)答中尋找發(fā)生改變的基因表達(dá)。
zui終他們聚焦于GATM基因,這種基因能編碼限制肌酸合成速度的酶。“肌酸是骨骼肌主要的能量來(lái)源,”Voora說(shuō),“因此導(dǎo)致肌肉中肌酸水平變化的物質(zhì),也會(huì)導(dǎo)致患者肌肉副作用。”
文章作者,Sage Bionetworks系統(tǒng)生物學(xué)主任 Lara Mangravite表示,“我們發(fā)現(xiàn)這種基因型既能影響GATM的表達(dá)應(yīng)答,而且也會(huì)肌肉疾病的易感性。”
此前,研究人員曾通過(guò)傳統(tǒng)的全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)技術(shù)分析了他汀類(lèi)藥物應(yīng)答相關(guān)的遺傳突變,其中發(fā)現(xiàn)了一組重要的突變:SLCO1B1基因,這種基因用于調(diào)控肝臟內(nèi)他汀類(lèi)藥物的吸收。
研究人員為了進(jìn)一步了解GATM的功能,他們?cè)诟渭?xì)胞中進(jìn)行了敲除實(shí)驗(yàn),結(jié)果發(fā)現(xiàn)這改變了肝細(xì)胞對(duì)*耗盡的應(yīng)答。“*代謝和肌肉代謝之間存在相互作用”Mangravite說(shuō),“我們還不知道這種機(jī)制是什么。”
此外,Mangravite還指出病GATM對(duì)肌肉疾病的影響也還沒(méi)有被*解釋清楚。“如果其他人找到相同的基因,那么這些研究結(jié)果才能得到真正的驗(yàn)證,”Voora說(shuō)。


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