敲除小鼠胚胎基因會(huì)導(dǎo)致心臟發(fā)育缺陷和早死，讓研究人員明確一種機(jī)制：發(fā)育基因的開放和關(guān)閉可以控制胚胎的成熟，這項(xiàng)研究成果由得克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組在《分子細(xì)胞》上進(jìn)行了報(bào)道。
“我們的研究集中在心臟正常發(fā)育中起至關(guān)重要的兩個(gè)基因的調(diào)控，但是在這方面還有許多其他的基因，”資深研究者Edward T.H. Yeh醫(yī)學(xué)博士，教授，MD安德森心內(nèi)科主任說，“這個(gè)新的信號(hào)途徑，標(biāo)志著我們理解發(fā)育基因是如何開啟和關(guān)閉有了更大的進(jìn)步。”
在胚胎所有細(xì)胞都含有相同的DNA。隨著胚胎的發(fā)育，不同的基因在不同時(shí)間和不同的細(xì)胞處于開啟和關(guān)閉狀態(tài)，從而形成特定的組織和器官。這種基因調(diào)控是由控制基因的表觀遺傳完成的，并沒有改變DNA。相反，表觀遺傳過程主要是將化學(xué)基團(tuán)結(jié)合到基因或組蛋白，后者與DNA交織在一起形成染色體，從而激活或關(guān)閉基因。
“我們的發(fā)現(xiàn)為研究表觀遺傳調(diào)控提供了新的窗口，”葉說，“表觀遺傳學(xué)與發(fā)育是如何出人意料地由SUMO/SENP2系統(tǒng)緊緊在一起。”
關(guān)鍵角色是兩個(gè)緊密相關(guān)的蛋白質(zhì)家族成員，由葉和同事發(fā)現(xiàn)并繼續(xù)研究。*，小泛素相關(guān)修飾，或相撲，結(jié)合其他蛋白質(zhì)來改變功能或在細(xì)胞內(nèi)移動(dòng)它們的物理位置。第二，Sentrin / SUMO特定蛋白酶2或SENP2，剪過的SUMO的蛋白質(zhì)。
本系列研究開始于葉和同事敲除小鼠胚胎DNA的SENP2，發(fā)現(xiàn)胚胎在大約10天死亡，它們的心室較小和心室壁較薄。通過一系列實(shí)驗(yàn)，研究小組從這個(gè)現(xiàn)象反過來研究：
一組稱為多梳抑制復(fù)合物1（PRC1）蛋白質(zhì)沉默基因必須先結(jié)合到特定的組蛋白上的甲基化位點(diǎn)，這個(gè)復(fù)合物的關(guān)鍵成分必須通過相撲來建立這個(gè)，從而沉默對(duì)于心臟發(fā)育*GATA4和Gata6基因。
在發(fā)育的早期， SENP2作為一個(gè)開關(guān)打開GATA4和Gata6。 “當(dāng)SENP2處于開啟狀態(tài)，它關(guān)閉PRC1 的SUMO，然后去除組蛋白，這種情況發(fā)生時(shí)，抑制解除，基因轉(zhuǎn)錄，”葉說。 GATA4和Gata6可以使得心臟正常發(fā)育。
總之，相撲幫助PRC1復(fù)合體抑制基因，SENP2逆轉(zhuǎn)這種抑制，使得基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。
通過了解發(fā)育的進(jìn)程，我們可以更好地調(diào)控這一過程，包括細(xì)胞增殖和器官發(fā)育，”葉說， “這將有助于我們更好地了解癌癥。
“相撲和SENP在癌癥的發(fā)生、神經(jīng)疾病和心臟發(fā)育中是重要的。世界上任何生物都可以通過該系統(tǒng)調(diào)控，”葉說， “在這里我們已經(jīng)建立了SUMO結(jié)合的新角色，在表觀遺傳調(diào)控中調(diào)控蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)甲基化。”
為這項(xiàng)研究提供資金是由中國*，中國國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究項(xiàng)目和美國國家癌癥研究所。葉也是德州心臟研究所/盧克的主教醫(yī)院的McNair學(xué)者。
與葉作者是共同*作者的齊一濤科學(xué)博士和羅伯特.施瓦茨科學(xué)博士，同在德州心臟研究所/盧克的主教醫(yī)院；共同*作者徐雷康科學(xué)和臨床博士，左勇科學(xué)博士，王齊獸醫(yī)學(xué)博士，陳進(jìn)克獸醫(yī)學(xué)博士，同在中國上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院，*細(xì)胞分化和凋亡重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室
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