紫外線和其他環(huán)境因素不多對(duì)我們的DNA造成破壞，可以說我們的健康在很大程度上依賴于細(xì)胞發(fā)現(xiàn)和修復(fù)DNA損傷的能力。紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院的一項(xiàng)新研究展示，RNA聚合酶負(fù)責(zé)在基因組中搜尋DNA損傷，并招募盟友對(duì)其進(jìn)行修復(fù)。這一機(jī)制能夠有效減少突變，幫助人體控制癌癥和其他疾病。這項(xiàng)研究由Evgeny Nudler教授領(lǐng)導(dǎo)，文章發(fā)表在一月八日的Nature雜志上。
人們一直知道，RNA聚合酶能夠在雙鏈DNA上滑動(dòng)，根據(jù)DNA 模板合成RNA分子。這樣的RNA鏈包含蛋白合成所需的所有信息。當(dāng)RNA聚合酶遭遇DNA損傷時(shí)會(huì)停下腳步，這時(shí)由于酶占據(jù)了損傷位點(diǎn)，其他修復(fù)蛋白很難接近。
研究人員發(fā)現(xiàn)，UvrD解旋酶可以起到引擎的作用，反向拉動(dòng)RNA聚合酶，暴露出DNA的損傷位點(diǎn)以便進(jìn)行修復(fù)。這一發(fā)現(xiàn)為生物界（叢細(xì)菌到人）廣泛采用的修復(fù)機(jī)制提供了重要啟示，Dr. Nudler說。“DNA修復(fù)能夠減少突變，從而延緩衰老、抑制癌癥和許多其他病理學(xué)過程，”他說。盡管研究是在大腸桿菌中進(jìn)行的，針對(duì)的也是特定類型的DNA修復(fù)，但Dr. Nudler認(rèn)為有證據(jù)表明，其他細(xì)胞修復(fù)通路也可能通過同樣的機(jī)制來識(shí)別和解決DNA損傷。DNA修復(fù)機(jī)制失靈可能導(dǎo)致許多嚴(yán)重的后果，例如，編碼人類版UvrD（XPB蛋白）的基因出現(xiàn)遺傳缺陷，會(huì)引起多種嚴(yán)重的疾病。
舉例來說，紫外線引起的損傷無法得到修復(fù)，與著色性干皮病（xeroderma pigmentosum）有關(guān)。任何日光照射都會(huì)嚴(yán)重?fù)p害患者的皮膚和眼睛，大大提高患皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)。DNA修復(fù)不當(dāng)還可能導(dǎo)致Cockayne綜合癥，患兒往往身材矮小，而且會(huì)過早老化。另外，毛發(fā)硫營養(yǎng)不良（trichothiodystrophy）也與DNA修復(fù)機(jī)制有關(guān)，這種疾病的患者毛發(fā)焦枯，發(fā)育遲緩而且反復(fù)受到感染。研究人員通過一系列生化和遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)，將UvrD與RNA聚合酶直接起來，發(fā)現(xiàn)UvrD的活性是DNA修復(fù)所必需的。研究顯示，UvrD還依賴另一個(gè)因子NusA，NusA可以幫助UvrD把RNA聚合酶拉回來。這兩種蛋白會(huì)招募其他修復(fù)蛋白對(duì)DNA鏈進(jìn)行修復(fù)，然后聚合酶才會(huì)繼續(xù)向前移動(dòng)。
Dr. Nudler介紹到，這項(xiàng)研究為普遍性轉(zhuǎn)錄（pervasive transcription）提供了一個(gè)有力的解釋。普遍性轉(zhuǎn)錄是分子生物學(xué)中爭議zui大的話題之一。“可以將其歸結(jié)為以下問題：為何RNA聚合酶轉(zhuǎn)錄絕大部分基因組，而只有很少一部分RNA轉(zhuǎn)錄本被證明是有用的？這樣的RNA聚合酶活性是否浪費(fèi)了能量和資源？”“我們的研究顯示，RNA聚合酶的主要作用是在基因組中尋找DNA損傷，”他說。“只有這一分子機(jī)器能夠持續(xù)掃描染色體，發(fā)現(xiàn)DNA模板鏈上的任何異常堿基。” RNA聚合酶的廣泛轉(zhuǎn)錄是值得的，因?yàn)樗粌H能識(shí)別DNA損傷，還能在其他因子的幫助下讓損傷得到修復(fù)。
文章不僅為DNA修復(fù)機(jī)制提供了新的啟示，還為人們展示了能夠高分辨率定位蛋白互作的新方法。研究顯示，將化學(xué)交聯(lián)與質(zhì)譜結(jié)合起來，能夠用來分析任何蛋白質(zhì)的相互作用。
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