來自廈門大學的研究人員揭示，ATR/Chk1/Smurf1信號通路通過控制RhoB的豐度決定了DNA損傷后的細胞命運。這一重要研究發(fā)現(xiàn)發(fā)表在9與24日的《自然通訊》（Nature Communications）雜志上。
廈門大學生命科學學院的王洪睿(Hong-Rui Wang)教授是這篇論文的通訊作者。主要從事細胞分子生物學、信號轉(zhuǎn)導、細胞極性與蛋白質(zhì)降解方面的研究。在期刊Science, Cell, Nature Cell Biology上發(fā)表了一系列重要的研究成果。
生物體基因組時刻都暴露在體內(nèi)外各種應(yīng)激因素的作用下,即使非常健康的細胞其基因組DNA的完整性也持續(xù)受到威脅。DNA在細胞內(nèi)外各種因素的作用下可不斷產(chǎn)生損傷,如體內(nèi)代謝過程中產(chǎn)生的自由基和其它活性化合物,DNA在復(fù)制和重組過程中自發(fā)的錯誤;環(huán)境中的紫外線和離子輻射以及一些化學物質(zhì)均能損傷DNA。細胞能通過周期阻滯修復(fù)DNA或者細胞凋亡對DNA損傷產(chǎn)生反應(yīng)。細胞對DNA損傷反應(yīng)的異常將導致腫瘤的發(fā)生。因此DNA損傷一直以來也是癌癥研究的一個重要方面。
在參與DNA損傷反應(yīng)的細胞周期檢查點分子機制中，ATR/Chk1激酶通路和ATM/Chk2激酶通路起著重要的作用。在DNA雙鏈斷裂時，通常是ATM/Chk2通路被激活；而在DNA單鏈斷裂或者DNA烷基化等結(jié)構(gòu)性損傷時，則是ATR/Chk1通路被激活。二者被活化后激活一系列的下游底物，如Cdc25、cyclin和Weel等，使得細胞周期停滯。
根據(jù)結(jié)構(gòu)與功能機制的不同,泛素連接酶E3可分為HECT家族和RING-finger家族。HECT類泛素連接酶在骨穩(wěn)態(tài)、腫瘤發(fā)生、病毒感染等過程中發(fā)揮重要功能。Smurf1是HECT類泛素連接酶Nedd4家族的一員，含有N端的C2結(jié)構(gòu)域，中間的WW結(jié)構(gòu)域，和C端的HECT結(jié)構(gòu)域。近年來的研究證實Smurf1在細胞代謝和腫瘤的調(diào)控中占重要的作用（延伸閱讀：賀福初院士Nature子刊揭示癌癥新機制 ）。
在這篇新文章中研究人員報告稱，發(fā)現(xiàn)在DNA損傷誘導的ATR/Chk1信號下游Smurf1通過
促進腫瘤抑制因子RhoB降解，決定了細胞的凋亡速度。他們證實Smurf1靶向RhoB促使其降解控制了基礎(chǔ)狀態(tài)下它的豐度。紫外線或烷化劑甲磺酸甲酯(methyl methanesulphonate)可強有力地激活Chk1，導致Smurf1磷酸化促進其自我降解，因此引發(fā)RhoB累積促進了凋亡。過表達Smurf1或阻斷Chk1依賴性的Smurf1自我降解來抑制RhoB水平則可顯著抑制凋亡
新研究揭示出了DNA損傷后決定細胞命運的新ATR/Chk1/Smurf1/RhoB信號通路，并提出了由于Smurf1異常上調(diào)導致過度靶向RhoB使其降解，由此促使腫瘤形成的可能性。
