zui近，巴西圣保羅大學(xué)生物科學(xué)學(xué)院（IB-USP）和美國哈佛大學(xué)等處的研究人員發(fā)現(xiàn)，一個(gè)叫Jagged1（簡稱JAG1）的基因，可能是開發(fā)杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）療法的一個(gè)靶標(biāo)，DMD是一種遺傳性疾病，特征是漸進(jìn)性肌肉退化。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在十一月十二日的《Cell》雜志。延伸閱讀：Cell Reports：肌營養(yǎng)不良癥的動(dòng)物模型。
這項(xiàng)研究是在人類基因組和干細(xì)胞研究中心（HUG-CELL）完成的，由圣保羅研究基金（FAPESP）資助。HUG-CELL主任、IB-USP遺傳學(xué)教授Mayana Zatz指出：“到目前為止，所有的基因療法試驗(yàn)都靶定肌營養(yǎng)不良蛋白的編碼基因，但很少有成功的。我們提出了一種不同的方法，開辟了一系列新的可能性。"
Zatz解釋說，杜氏肌營養(yǎng)不良癥主要影響男性，是zui常見和發(fā)展zui快的肌營養(yǎng)不良癥。它是由一個(gè)基因突變（通常是遺傳性的）引起的，這個(gè)基因編碼肌營養(yǎng)不良蛋白（dystrophin）——對于肌肉健康*的一個(gè)蛋白，DMD患者*沒有這個(gè)蛋白。
Zatz說：“肌營養(yǎng)不良蛋白可保持肌肉細(xì)胞周圍膜的完整性。當(dāng)這種蛋白質(zhì)缺失時(shí)，膜就變得松弛，所以重要的蛋白質(zhì)就泄漏到肌肉組織外面，進(jìn)入血液。相反，應(yīng)保持在外面的物質(zhì)，如鈣，能夠進(jìn)入。"
杜氏肌營養(yǎng)不良癥患者的心臟、膈膜和骨骼肌都受到影響。行走和奔跑的困難，*次出現(xiàn)在5至3歲之間的男孩身上?；颊邏勖ǔ＞窒抻?0到12歲。Zatz說：“沒有特別的照顧，患者活不到20歲。如今，有了輔助呼吸，他們可能活到40歲或更久。"
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在過去的15年中，HUG-CELL的研究人員進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，以擴(kuò)大我們對于DMD的認(rèn)識。他們研究了一些動(dòng)物，例如出生時(shí)就具有一個(gè)dystrophin基因突變的黃金獵犬，它們表現(xiàn)出類似人類DMD的臨床情況。大多數(shù)營養(yǎng)不良的狗只存活了兩年或更少的時(shí)間。
Zatz說：“前一段時(shí)間，我們發(fā)現(xiàn)有一只狗，*缺乏肌營養(yǎng)不良蛋白，但是卻表現(xiàn)出較溫和形式的疾病。它存活了11年，被認(rèn)為是這一獵犬品種的正常年齡，并留下一只遺傳該突變的后代，現(xiàn)在九歲。"
這兩條狗分別命名為Ringo和Suflair，成為該研究小組關(guān)注的焦點(diǎn)，研究人員在健康狗、有嚴(yán)重肌肉萎縮癥的狗，和上面兩只具有溫和疾病形式的狗當(dāng)中，比較了它們的基因表達(dá)。
研究人員發(fā)現(xiàn)了一些候選基因，并與哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Louis Kunkel教授及其團(tuán)隊(duì)、麻省理工學(xué)院布羅德研究所的Kerstin Lindblad-Toh教授合作，將結(jié)果與遺傳數(shù)據(jù)結(jié)合起來。他們在Ringo和Suflair中確定了一個(gè)基因組區(qū)域，與良性的臨床條件有關(guān)，并發(fā)現(xiàn)這個(gè)區(qū)域中的一個(gè)基因——JAG1的表達(dá)增加。這可以解釋為什么它們有更良性的疾病形式。
為了確認(rèn)JAG1表達(dá)的改變能夠影響疾病的嚴(yán)重性，Vieira用斑馬魚模型進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。斑馬魚（Danio rerio）與人類共有約70%的基因組。實(shí)驗(yàn)是在Kunkel教授的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行的。Kunkel教授發(fā)現(xiàn)了dystrophin基因，目前是哈佛醫(yī)學(xué)院的研究員。
Zatz說：“斑馬魚模型也具有一個(gè)肌營養(yǎng)不良蛋白基因突變。其結(jié)果是，它的肌肉是虛弱的，它不能移動(dòng)。當(dāng)我們在沒有肌營養(yǎng)不良蛋白的斑馬魚中增加JAG1的表達(dá)時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)，75%的動(dòng)物沒有表現(xiàn)出營養(yǎng)不良的表型。"超表達(dá)是通過將JAG1信使RNA注入胚胎而被誘導(dǎo)的。
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