來自新加坡分子與細胞生物學研究院，癌癥與發(fā)育細胞生物學部的研究人員獲得了YAP－TEAD4復合物在YAP因子N端結構域相互作用，以及在 TEAD4 C端結構域與YAP相互作用的晶體結構，從中研究人員認為YAP中的PXXΦP片段是與TEAD4相互作用的關鍵結構，這為研究Hippo 信號通路提供了重要的分子機理線索。這一研究成果公布在《Genes Development》雜志上。
領導這一研究的是新加坡分子與細胞生物學研究院宋海衛(wèi)博士，其早年畢業(yè)于河南大學化學系，之后進入中科院生物物理研究院進行分子生物學方面的學習，1998年獲得利茲大學（The University of Leeds）分子生物學專業(yè)博士學位。目前任新加坡分子與細胞生物學研究所資深研究員。
Hippo信號轉(zhuǎn)導通路是幾年前發(fā)現(xiàn)的一個信號轉(zhuǎn)導通路。研究發(fā)現(xiàn)Hippo信號通路是參與調(diào)控器官大小發(fā)育的關鍵信號通路，這一觀點首先在果蠅中被發(fā)現(xiàn)，后來的研究發(fā)現(xiàn)在哺乳動物的發(fā)育過程中Hippo有相同的功能。06年Cell發(fā)表的一篇文章證實Hippo是一種細胞分裂和死亡的控制開關。Hippo信號轉(zhuǎn)導通路通過促進細胞調(diào)亡和限制細胞增殖調(diào)控器官大小的發(fā)育，越來越多的證據(jù)表明，Hippo信號的調(diào)控可能與人類的腫瘤發(fā)生密切相關。
在這篇文章中，研究人員獲得了YAP－TEAD4復合物在YAP因子N端結構域相互作用，以及在TEAD4 C端結構域與YAP相互作用的晶體結構，從中研究人員進行了深入分析，包括了一系列的變異分析，研究人員認為YAP中的PXXΦP片段是與TEAD4相互作用的關鍵結構。
YAP基因在文獻中首先是在果蠅實驗中引起人們的注意，果蠅中的YAP基因，又稱為Yorkie （Yki），作用是促進細胞分裂和細胞生存，并受其它幾個基因調(diào)控，如：Hippo （Hpo）, Salvador （Sav）, Warts （Wts）, 和Mats。這些調(diào)控途徑上游基因中任何一個發(fā)生變異或者Yki基因的過量表達將會引起果蠅眼睛或者翅膀細胞的過量生長。這種促進細胞分裂和細胞生存的作用的偶聯(lián)是*的——其它能促進細胞分裂的基因如Myc，卻會促進細胞的死亡。
研究人員通過晶體結構發(fā)現(xiàn)，YAP的N端區(qū)域能折疊成兩個短小的螺旋，和一個延長的，包含PXXΦP片段的環(huán)，而TEAD4的C端結構域則是一種類似免疫球蛋白的折疊結構。研究人員認為YAP與TEAD4相互作用主要是通過這兩個短小的螺旋。
之后他們進行了點突破分析，發(fā)現(xiàn)對于YAP相互作用至關重要的蛋白殘基同樣也在其轉(zhuǎn)換活性中扮演了重要角色，從而研究人員認為，YAP中的PXXΦP片段是與TEAD4相互作用的關鍵結構。
近期另外一組中國科學家也進行了相關研究，他們發(fā)現(xiàn)在Hippo的下游存在一種轉(zhuǎn)錄激活子Yki/YAP/TAZ。在哺乳動物細胞中，Hippo pathway kinase cascade（Hippo通路級聯(lián)激酶）通過磷酸化和促進細胞質(zhì)轉(zhuǎn)位來抑制YAP及其同系物 TAZ的功能。TEAD家族轉(zhuǎn)錄因子是進化上保守的影響YAP生物功能的關鍵因子。
他們認為Yap是一個候選的致癌基因，而Hippo通路上的其他幾個因子是腫瘤抑制因子。如果Hippo通路功能失調(diào)將導致癌細胞喪失接觸性抑制（癌細胞不受接觸性抑制局限將更容易擴散，腫瘤灶將更快地擴散）。
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Genes Dev. 2010 Feb 1;24（3）:290-300.
Structural basis of YAP recognition by TEAD4 in the hippo pathway.
Chen L, Chan SW, Zhang X, Walsh M, Lim CJ, Hong W, Song H.
The Cancer and Developmental Cell Biology Division, Institute of Molecular and Cell Biology, Proteos, Singapore.
ABSTRACT
The Hippo signaling pathway controls cell growth, proliferation, and apoptosis by regulating the expression of target genes that execute these processes. Acting downstream from this pathway is the YAP transcriptional coactivator, whose biological function is mediated by the conserved TEAD family transcription factors. The interaction of YAP with TEADs is critical to regulate Hippo pathway-responsive genes. Here, we describe the crystal structure of the YAP-interacting C-terminal domain of TEAD4 in complex with the TEAD-interacting N-terminal domain of YAP.
The structure reveals that the N-terminal region of YAP is folded into two short helices with an extended loop containing the PXXPhiP motif in between, while the C-terminal domain of TEAD4 has an immunoglobulin-like fold. YAP interacts with TEAD4 mainly through the two short helices. Point mutations of TEAD4 indicate that the residues important for YAP interaction are required for its transforming activity. Mutagenesis reveals that the PXXPhiP motif of YAP, although making few contacts with TEAD4, is important for TEAD4 interaction as well as for the transforming activity.
