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上海酶聯(lián)生物研究所
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上海酶聯(lián)生物研究所
閱讀：321發(fā)布時(shí)間：2011-10-8
理想的單抗應(yīng)能特異性結(jié)合腫瘤抗原且與正常細(xì)胞的交叉反應(yīng)低，設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)使其對(duì)于不同的腫瘤細(xì)胞具有構(gòu)型、相對(duì)分子質(zhì)量大小的適配性以及殺傷力，可根據(jù)需要引入具有特定效應(yīng)的功能結(jié)構(gòu)域，以確保能將毒性負(fù)載特異性地導(dǎo)向腫瘤細(xì)胞，同時(shí)其抗原性宜低，不引起人體產(chǎn)生相應(yīng)抗體，以免被快速清除，影響療效。
基因工程提供了一些方法可以改善單抗的特性
1、通過產(chǎn)生“嵌合型”或“人源化”單抗從而減少“人抗鼠”反應(yīng)
2、增強(qiáng)效應(yīng)器官功能
3、改變血漿藥物動(dòng)力學(xué)和整個(gè)機(jī)體清除率
4、增強(qiáng)進(jìn)入腫瘤組織的能力
5、增強(qiáng)親和力
6、開發(fā)更多的可以有效釋放的藥物、毒素和生物反應(yīng)改變劑。為zui大限度降低單抗的抗原性，人們?cè)O(shè)計(jì)了“嵌合型”或稱“人源化”單抗，即將小鼠型抗體中與抗原結(jié)合的部分與人類抗體的支架結(jié)合，形成可與相應(yīng)抗原結(jié)合，又不引起免疫排斥反應(yīng)的“嵌合型”單抗。
目前基因工程抗體研究較多的是小分子抗體，尤其是單鏈抗體（single chain v fragment scFv）。scFv是將重鏈可變區(qū)（VH）和輕鏈可變區(qū)（VL）通過肽鏈相連而獲得的重組蛋白，scFv具有分子量小，約相當(dāng)于完整抗體的1/6；組織穿透能力強(qiáng)，易于進(jìn)入靶部位，適合靶向治療；基因結(jié)構(gòu)簡單，構(gòu)建表達(dá)方便；免疫源性比相應(yīng)鼠源單抗小；可以制備融合蛋白；無Fc段，減少非特異性吸附；親和力高等優(yōu)點(diǎn)。
90年代以來出現(xiàn)了噬菌體抗體庫技術(shù)，使人們從利用DNA重組技術(shù)改造原有抗體，發(fā)展到了用基因工程技術(shù)克隆新的抗體，噬菌體抗體庫篩選能力強(qiáng)，可獲得高親合力、高穩(wěn)定性、低免疫原性抗體[6]。
二、非結(jié)合型單抗
治療腫瘤用非結(jié)合型單抗依靠單抗誘導(dǎo)的免疫效應(yīng)或單抗的直接效應(yīng)殺死腫瘤細(xì)胞。單獨(dú)用單抗的主要優(yōu)點(diǎn)它們的毒副作用小、相關(guān)產(chǎn)物安全。
其抗腫瘤作用主要通過
1、與相應(yīng)抗原結(jié)合引起ADCC效應(yīng)或CDC，使腫瘤細(xì)胞死亡
2、促發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)系統(tǒng)的改變，促進(jìn)細(xì)胞凋亡
3、抑制腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)其分化。非結(jié)合型單抗CD2 0 （Rituximab）是治療淋巴瘤的一種特異性單抗，該藥在美國已于1 997年秋被FDA批準(zhǔn)，是*個(gè)抗腫瘤單抗，主要適用于復(fù)發(fā)或*耐藥性的B細(xì)胞型的非霍奇金淋巴瘤。由羅氏制藥公司生產(chǎn)的*（Rituximab）對(duì)CD20陽性的B細(xì)胞淋巴瘤有肯定的療效，尤對(duì)初治或復(fù)發(fā)的低度惡性或?yàn)V泡型淋巴瘤療效顯著而不良反應(yīng)輕微。對(duì)CD20陽性的其他NHL亦可能取得較好療效，且其全身毒性輕，是一個(gè)有前途的抗腫瘤新藥。*與*聯(lián)合應(yīng)用可進(jìn)一步提高療效[4]。
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