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上海酶聯(lián)生物研究所
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1.壞死因子 ?。╰umornecrosisfactor,TNF）
由巨噬細(xì)胞分泌的一種小分子蛋白。TNF-α主要由單核－巨噬細(xì)胞分泌；TNF-β主要由活化的T淋巴細(xì)胞分泌，兩者有相似致熱性。小劑量呈單峰熱，大劑量呈雙峰熱；TNF在體內(nèi)外均能刺激IL-1的產(chǎn)生。不耐熱，70℃30min失活
1975年Carswell等發(fā)現(xiàn)接種BCG的小鼠注射LPS后，血清中含有一種能殺傷某些腫瘤細(xì)胞或使體內(nèi)腫瘤組織發(fā)生血壞死的因子，稱為壞死因子（tumornecrosisfactor,TNF）。1985年Shalaby把巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的TNF命名為T(mén)NF-α，把T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的淋巴毒素（lymphotoxin,LT）命名為T(mén)NF-β。TNF-α又稱惡質(zhì)素?！ ?br /> ?。?）TNF-α是一種單核因子，主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，LPS是較強(qiáng)的刺激劑。IFN-γ、M-CSF、GM-CSF對(duì)單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α有刺激作用，而PGE則有抑制作用。前單核細(xì)胞系U937、前髓細(xì)胞系HL-60在PMA刺激下可產(chǎn)生較高水平的TNF-α。T淋巴細(xì)胞、T細(xì)胞雜交瘤、T淋巴樣細(xì)胞系以NK細(xì)胞等在PMA刺激下也可分泌TNF-α。SAC、PMA、抗IgM可刺激正常B細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α。此外，中性粒細(xì)胞、LAK、星狀細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞亦可產(chǎn)生TNF-α。
?。?）TNF-β是一種淋巴因子，抗原和絲裂原均可刺激T淋巴細(xì)胞分泌TNF-β。PMA刺激RPMI1788B淋巴母細(xì)胞可分泌高水平TNF-β。
2.TNF的分子結(jié)構(gòu)和基因
?。?）人的TNF-α基因長(zhǎng)約2.76kb，小鼠為2.78kb，結(jié)構(gòu)非常相似，均由4個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子組成，與MHC基因群密切連鎖，分別定位于第6對(duì)和第17對(duì)染色體上。1984年從HL-60、U937等細(xì)胞中克隆成功rHuTNF-αcDNA，并在大腸桿菌中獲得高表達(dá)。人TNF-α前體由233個(gè)氨基酸殘基組成，含76個(gè)氨基酸殘基的信號(hào)肽，切除信號(hào)肽后成熟型TNF-α為157氨基酸殘基，非糖基化，第69位和101位兩個(gè)半*形成分子內(nèi)二硫鍵。rHuTNF-α分子量為17kDa。小鼠TNF-α前體為235氨基酸殘基，信號(hào)肽79氨基酸殘基，成熟的小鼠TNF-α（rMuTNF-α）分子量為17kDa，由156個(gè)氨基酸殘基組成，第69位和100位兩個(gè)半*形成分子內(nèi)二硫鍵，有一個(gè)糖基化點(diǎn)，但糖基化不影響其生物學(xué)功能。rHuTNF-α與rMuTNF-α有79%氨基酸組成同源性，TNF-α的生物學(xué)作用似無(wú)明顯的種屬特異性。zui近有人報(bào)道通過(guò)基因工程技術(shù)表達(dá)了N端少2個(gè)氨基酸（Val、Arg）的155氨基酸人TNF-α，具有更好的生物學(xué)活性和抗腫瘤效應(yīng)。此外，還有用基因工程方法，將TNF-α分子氨基端7個(gè)氨基酸殘基缺失，再將8Pro、9Ser和10Asp改為8Arg、9Lys和10Arg，或者再同時(shí)將157Leu改為157Phe，改構(gòu)后的TNF-α比天比天然TNF體外殺傷L929細(xì)胞的活性增加1000倍左右，在體內(nèi)腫瘤出血壞死效應(yīng)也明顯增加。TNF-α和β發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的天然形式是同源的三聚體。
?。?）人和小鼠TNF-β基因分別定位于第6和第17號(hào)染色體。HuTNF-β分子由205個(gè)氨基酸殘基組成，含34氨基酸殘基的信號(hào)肽，成熟型HuTNF-β分子為171個(gè)氨基酸殘基，分子量25kDa。rHuTNF-β分子由202氨基酸殘基組成，包括33個(gè)氨基酸殘基的信號(hào)肽，成熟分子169個(gè)氨基酸殘基，與HuTNF-β有79%的同源性。HuTNF-β與HuTNF-αDNA同源序列達(dá)56%，氨基酸水平上同源性為36%。
3.TNF的受體
?。?）TNF-R的分型：TNF-R可分為兩型：Ⅰ型TNF-R，55kDa，CD120a，439氨基酸殘基，此型受體可能在溶細(xì)胞活性上起主要作用；Ⅱ型TNF-R，75kDaCD120b，426氨基酸殘基，此型受體可能與信號(hào)傳遞和T細(xì)胞增殖有關(guān)。兩型TNF-R均包括胞膜外區(qū)、穿膜區(qū)和胞漿區(qū)三個(gè)部分，胞膜外區(qū)有28%的同源，但在有包漿區(qū)無(wú)同源性，可能與介導(dǎo)不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑有關(guān)。TNF-R屬于神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體（NGFR）超家族。TNF-α和TNF-β的受體可能是同一的。TNF-R存在于多種正常及腫瘤細(xì)胞表面，一般每個(gè)細(xì)胞受體數(shù)目有103～104，如ME-180腫瘤細(xì)胞系TNF-αR約2000/個(gè)細(xì)胞，Kd為2*10-10M。不同細(xì)胞表面TNF-αR的數(shù)目和親和力似乎與細(xì)胞對(duì)TNF-α的敏感性并不平行。TNF-α與相應(yīng)受體結(jié)合后信號(hào)傳遞的機(jī)理尚不清楚，可能與活化蛋白激酶C（PKC），催化受體蛋白磷酸化有關(guān)。
?。?）可溶性TNFR：TNF結(jié)合蛋白（TNF-BP）是TNFR的可溶性形式，有sTNfRⅠ（TNF-BPI）和sTNFRⅡ（TNF-BPⅡ）兩種。一般認(rèn)為sTNFR具有局限TNF活性，或穩(wěn)定TNF的作用，在細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中有重要的調(diào)節(jié)作用。Seckiner1988年發(fā)現(xiàn)發(fā)熱患者尿中有TNF抑制物，分子量為33kDa。Olsson1989年在慢性腎功不全患者血和尿中也發(fā)現(xiàn)有TNF-BP。TNF-BP可與TNF特異結(jié)合，抑制TNF活性，如抑制其細(xì)胞毒活性和誘導(dǎo)IL-1產(chǎn)生，可促進(jìn)皮下接種MethA肉毒的生長(zhǎng)，可見(jiàn)于正常妊娠尿中。炎癥、內(nèi)毒素血癥、腦膜炎雙球菌感染、SLE、HIV感染、腎功不全時(shí)以及腫瘤時(shí)可升高?？扇苄訲NFR可有效地減輕佐劑性關(guān)節(jié)炎的病理改變以及敗血癥休克。
活體內(nèi)局部組織、細(xì)胞的死亡稱為壞死（necrosis）。壞死組織細(xì)胞的代謝停止，功能喪失。壞死的形態(tài)變化可以是由損傷細(xì)胞內(nèi)的水解酶的降解作用引起，也可以由游走來(lái)的白細(xì)胞釋放的水解酶的作用引起。
壞死的原因很多，凡是能引起損傷的因子（缺氧、物理因子、化學(xué)因子、生物因子和免疫反應(yīng)等），只要其作用達(dá)到一定的強(qiáng)度或持續(xù)一定時(shí)間，使受損組織和細(xì)胞的代謝*停止即可引起局部組織和細(xì)胞的死亡。
壞死的形態(tài)改變
壞死的病變?cè)诠忡R下通常要在細(xì)胞死亡若干小時(shí)后，當(dāng)自溶性改變相當(dāng)明顯時(shí)，才能辨認(rèn)出來(lái)。
?。?）細(xì)胞核的改變細(xì)胞核的改變是細(xì)胞壞死的主要形態(tài)學(xué)標(biāo)志，表現(xiàn)為：①核濃縮（pyknosis）,即由于核脫水使染色質(zhì)濃縮，染色變深，核體積縮??；②核碎裂（karyorrhexis）,核染色質(zhì)崩解為小碎片，核膜破裂，染色質(zhì)碎片分散在胞漿內(nèi)；③核溶解（karyolysis）,在脫氧核糖核酸酶的作用下，染色質(zhì)的DNA分解，細(xì)胞核失去對(duì)堿性染料的親和力，因而染色變淡，甚至只能見(jiàn)到核的輪廓。zui后，核的輪廓也*消失。
2）細(xì)胞漿的改變嗜酸性染色增強(qiáng)。有時(shí)實(shí)質(zhì)細(xì)胞壞死后，胞漿水分逐漸喪失，核濃縮而后消失，胞體固縮，胞漿強(qiáng)嗜酸性，形成嗜酸性小體，稱為嗜酸性壞死。實(shí)質(zhì)細(xì)胞壞死后，整個(gè)細(xì)胞可迅速溶解、吸收而消失，為溶解壞死。
?。?）間質(zhì)的改變?cè)诟鞣N溶解酶的作用下，間質(zhì)的基質(zhì)崩解，膠原纖維腫脹、崩解、斷裂或液化。壞死的細(xì)胞和崩解的間質(zhì)融合成一片模糊的顆粒狀、無(wú)結(jié)構(gòu)的紅染物質(zhì)。
臨床上把確實(shí)失去生活能力的組織稱為失活組織。一般失活組織外觀無(wú)光澤，比較混濁（無(wú)光澤）；失去正常組織的彈性（無(wú)彈性）；因無(wú)正常的血液供給而溫度較低，摸不到血管搏動(dòng)，在清創(chuàng)術(shù)中切除失活組織時(shí)，沒(méi)有新鮮血自血管流出（無(wú)血供）；失活組織失去正常感覺(jué)（皮膚痛、觸痛）及運(yùn)動(dòng)功能（腸管蠕動(dòng)）等（無(wú)感覺(jué)及運(yùn)動(dòng)功能）。
（1）凝固性壞死壞死組織因?yàn)槭兏?、蛋白質(zhì)凝固，而變?yōu)榛野咨螯S白色比較干燥結(jié)實(shí)的凝固體，故稱為凝固性壞死（coagulativenecrosis）。凝固性壞死常見(jiàn)于心、腎、脾等器官的缺血性壞死—梗死。壞死灶與健康組織分界明顯。光鏡下可見(jiàn)組織結(jié)構(gòu)的輪廓。如腎的貧血性梗死早期，腎小球及腎小管的細(xì)胞已呈壞死改變，但腎小球、腎小管及血管等輪廓仍可辨認(rèn)。
干酪樣壞死（caseousnecrosis）是凝固性壞死的特殊類型。主要見(jiàn)于由結(jié)核桿菌引起的壞死，是凝固性壞死的一種特殊類型。干酪樣壞死組織分解比較*，因而光鏡下不見(jiàn)組織輪廓只見(jiàn)一些紅染的無(wú)結(jié)構(gòu)顆粒物質(zhì)。由于組織分解較*，加上含有較多的脂質(zhì)（主要來(lái)自結(jié)核桿菌及中性粒細(xì)胞），因而壞死組織略帶黃*色，質(zhì)軟，狀似干酪，故稱干酪樣壞死。
?。?）液化性壞死有些組織壞死后被酶分解成液體狀態(tài)，并可形成壞死囊腔稱為液化性壞死（liquefactivenecrosis）。液化性壞死主要發(fā)生在含蛋白少脂質(zhì)多（如腦）或產(chǎn)生蛋白酶多（如胰腺）的組織。發(fā)生在腦組織的液化性壞死又稱為腦軟化?；撔匝装Y滲出的中性粒細(xì)胞能產(chǎn)生大量蛋白水解酶，將壞死組織溶解而發(fā)生液化性壞死。
脂肪壞死（fatnecrosis）也屬于液化性壞死，分為酶解性和外傷性兩種。前者常見(jiàn)于急性胰腺炎時(shí)。外傷性脂肪壞死則大多見(jiàn)于乳房，此時(shí)受損傷的脂肪細(xì)胞破裂，脂滴外逸，并常在乳房?jī)?nèi)形成腫塊，光鏡下可見(jiàn)其中含有大量吞噬脂滴的巨噬細(xì)胞（泡沫細(xì)胞）和多核異物巨細(xì)胞。
（3）纖維素樣壞死纖維素樣壞死（fibrinoidnecrosis）是發(fā)生在間質(zhì)、膠原纖維和小血管壁的一種壞死。光鏡下，病變部位的組織結(jié)構(gòu)消失，變?yōu)榫辰绮簧跚逦念w粒狀、小條或小塊狀無(wú)結(jié)構(gòu)物質(zhì)，呈強(qiáng)嗜酸性，似纖維蛋白，有時(shí)纖維蛋白染色呈陽(yáng)性，故稱此為纖維蛋白樣壞死。以往誤認(rèn)為上述病變是一種可逆性改變，稱為纖維素樣變性（fibrinoiddegeneration），并且沿用至今。纖維素樣壞死常見(jiàn)于急性風(fēng)濕病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎小球腎炎等過(guò)敏反應(yīng)性疾病。
（4）壞疽組織壞死后因繼發(fā)*菌的感染和其他因素的影響而呈現(xiàn)黑色、暗綠色等特殊形態(tài)改變，稱為壞疽（gangrene）。壞死組織經(jīng)*菌分解產(chǎn)生硫化氫，后者與血紅蛋白中分解出來(lái)的鐵相結(jié)合形成硫化鐵，使壞死組織呈黑色。壞疽分為以下三種類型：
干性壞疽（drygangrene）大多見(jiàn)于四肢末端，例如動(dòng)脈粥樣硬化、血栓閉塞性脈管炎和凍傷等疾患時(shí)。此時(shí)動(dòng)脈受阻而靜脈回流通暢，故壞死組織的水分少，再加上體表水分易于蒸發(fā)，致使病變部位干固皺縮，呈黑褐色，與周圍健康組織之間有明顯的分界線。由于壞死組織比較干燥，因此*菌感染一般較輕。
濕性壞疽（wetgangrene）濕性壞疽多發(fā)生于與外界相通的內(nèi)臟（腸、子宮、肺等），也可見(jiàn)于四肢（伴有淤血水腫時(shí)）。此時(shí)由于壞死組織含水分較多，故*菌感染嚴(yán)重，局部明顯腫脹，呈暗綠色或污黑色。*菌分解蛋白質(zhì)，產(chǎn)生吲哚、糞臭素等，造成惡臭。由于病變發(fā)展較快，炎癥比較彌漫，故壞死組織與健康組織間無(wú)明顯分界線。同時(shí)組織壞死*所產(chǎn)生的毒性產(chǎn)物及細(xì)菌毒素被吸收后，可引起全身中毒癥狀，甚至可發(fā)生中毒性休克而死亡。常見(jiàn)的濕性壞疽有壞疽性闌尾炎、腸壞疽、肺壞疽及產(chǎn)后壞疽性子宮內(nèi)膜炎等。
氣性壞疽（gasgangrene）為濕性壞疽的一種特殊類型，主要見(jiàn)于嚴(yán)重的深達(dá)肌肉的開(kāi)放性創(chuàng)傷并合并產(chǎn)氣莢膜桿菌等厭氧菌感染時(shí)。細(xì)菌分解壞死組織時(shí)產(chǎn)生大量氣體，使壞死組織內(nèi)含大量氣泡，按之有“捻發(fā)”音。氣性壞疽病變發(fā)展迅速，中毒癥狀明顯，后果嚴(yán)重，需緊急處理。
?。?）溶解吸收較小的壞死灶可由來(lái)自壞死組織本身和中性粒細(xì)胞釋放的蛋白水解酶將壞死物質(zhì)進(jìn)一步分解液化，然后由淋巴管或血管吸收，不能吸收的碎片則由巨噬細(xì)胞加以吞噬消化，留下的組織缺損，則由細(xì)胞再生或肉芽組織予以修復(fù)。
?。?）分離排出較大壞死灶不易*吸收，其周圍發(fā)生炎癥反應(yīng)，白細(xì)胞釋放蛋白水解酶，加速壞死邊緣壞死組織的溶解吸收，使壞死灶與健康組織分離。壞死灶如位于皮膚或粘膜，脫落后形成缺損。局限在表皮和粘膜層的淺表缺損，稱為糜爛（erosion）；深達(dá)皮下和粘膜下的缺損稱為潰瘍（ulcer）。腎、肺等內(nèi)臟器官壞死組織液化后可經(jīng)相應(yīng)管道（輸尿管、氣管）排出，留下空腔，成為空洞（cavity）。深部組織壞死后形成開(kāi)口于皮膚或粘膜的盲性管道，稱為竇道（sinus）。體表與空腔器官之間或空腔器官與空腔器官之間兩端開(kāi)口的病理性通道稱為瘺管（fistula）。
?。?）機(jī)化壞死組織如不能*溶解吸收或分離排出，則由周圍組織的新生毛細(xì)血管和纖維母細(xì)胞等組成肉芽組織長(zhǎng)入并逐漸將其取代，zui后變成瘢痕組織。這種由新生肉芽組織取代壞死組織或其他異常物質(zhì)（如血栓等）的過(guò)程稱為機(jī)化（organization）。
（4）包繞、鈣化壞死組織范圍較大，或壞死組織難以溶解吸收，或不能*機(jī)化，則由周圍新生結(jié)締組織加以包圍，稱為包裹（encapsulation）。壞死組織可繼發(fā)營(yíng)養(yǎng)不良性鈣化，大量鈣鹽沉積在壞死組織中，如干酪樣壞死的鈣化。
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