脂聯(lián)素概述
脂肪組織（adipose tissue）主要由大量聚集成團(tuán)的脂肪細(xì)胞構(gòu)成，脂聯(lián)素（Adiponectin） 是脂肪細(xì)胞分泌的一種內(nèi)源性生物活性多肽或蛋白質(zhì)。以前的發(fā)現(xiàn)，是一種胰島素增敏激素（An Insulin-sensitizing Hormone），能改善小鼠的胰島素抗性（Insulin resistance）和動(dòng)脈硬化癥；對(duì)人體的研究發(fā)現(xiàn)，水平能預(yù)示II型糖尿病和冠心病的發(fā)展，并在臨床試驗(yàn)表現(xiàn)出抗糖尿病、抗動(dòng)脈粥樣和炎癥的潛力。研究人員發(fā)現(xiàn)了一種調(diào)節(jié)的新化合物，從而為研究脂聯(lián)質(zhì)功能和胰島素敏感性機(jī)制提出了一種新途徑。胰島素是由胰臟β細(xì)胞分泌出來的激素，主要功能是促進(jìn)血液中的葡萄糖進(jìn)入肌肉或脂肪組織，提供人體所需的能量。當(dāng)胰島素不能發(fā)揮作用時(shí)，血液中的葡萄糖便無法轉(zhuǎn)化為人體所需的能量，導(dǎo)致血糖升高，糖尿病由此發(fā)生。而胰島素抗阻是指細(xì)胞不能有效利用胰島素甚至對(duì)胰島素的反應(yīng)不再敏銳，這是造成糖尿病的zui主要原因。 科學(xué)家們相信游離脂肪酸和某些脂肪所釋放的分子是引發(fā)胰島素抗阻現(xiàn)象的罪魁禍?zhǔn)住?Lily Dong和合作者一直在尋找與受體相關(guān)的蜂窩狀蛋白質(zhì)，以期發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)激素功能的新靶標(biāo)。他們鑒別出一種多域蛋白質(zhì)，它能調(diào)節(jié)在脂肪酸氧化和葡萄糖吸收中的功能，并將這種新蛋白質(zhì)命名為APPL1。他們的研究并進(jìn)一步表明，在肌肉細(xì)胞中，APPL1通過激酶通道來調(diào)節(jié)的胰島素敏感效應(yīng)。
生化特性
在脂肪細(xì)胞分泌的具有生物活性的一類蛋白質(zhì)因子中是脂肪組織基因表達(dá)zui豐富的蛋白質(zhì)產(chǎn)物之一,大量存在于血液循環(huán)中。在人體內(nèi)以3-30ug/ml的濃度出現(xiàn)在循環(huán)血漿中。
又被稱作Acrp30、apM1、AdipoQ、GBP28,zui初, 是在人體皮下脂肪組織、血漿和鼠科動(dòng)物的脂肪細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)。人體內(nèi)的由244個(gè)氨基酸組成,分子量為30KD.由氨基末端的分泌信號(hào)序列（ aa 1-18） ,一段特異序列（aa19-41）,一組由22個(gè)氨基酸組成的膠原重復(fù)序列（aa 42-107）,一段球狀序列（aa108-244）組成。其中球狀區(qū)是生物活性的關(guān)鍵部位,和TNF-α的結(jié)構(gòu)相似,與膠原Ⅷ、X和補(bǔ)體C1q高度同源。
的單聚體和三聚體是其生物活性形式或受體親和配基, 可以特異性結(jié)合骨骼肌或肝臟細(xì)胞膜上的G蛋白藕聯(lián)受體一型或二型受體, 進(jìn)而調(diào)節(jié)脂肪酸氧化和糖代謝。
生物學(xué)作用
1.影響脂肪和糖類的代謝
作為一種胰島素超敏化激素（An Insulin–sensitizing Hormone）,可以增加促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞的脂肪酸氧化和糖吸收,明顯加強(qiáng)胰島素的糖元異生作用,抑制肝臟的糖生成,是機(jī)體的脂質(zhì)代謝和血糖穩(wěn)態(tài)的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的重要調(diào)節(jié)因子. 在實(shí)驗(yàn)性動(dòng)脈粥樣硬化模型中,血漿水平與甘油三脂和低密度脂蛋白成負(fù)相關(guān)關(guān)系,與高密度脂蛋白成正相關(guān)關(guān)系。給予治療,明顯降低血液甘油三脂和低密度脂蛋白含量,增加高密度脂蛋白含量,減輕動(dòng)脈粥樣硬化病變。
2.對(duì)血管內(nèi)皮分泌功能的影響
Ouchi等發(fā)現(xiàn)可以降低單核細(xì)胞的粘附作用,單核細(xì)胞可以使THP-1細(xì)胞在人體大動(dòng)脈內(nèi)皮組織排列成行,而這種粘附作用發(fā)生在動(dòng)脈粥樣硬化血管壁損傷的早期。還可以降低多種粘附分子（VCAM-1、ICAM-1、選擇素-E） 在內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)。核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB是參與由TNF-α刺激VCAM-1、ICAM-1、選擇素-E轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的重要因子。
Ouchi 和Kihara 等報(bào)道,可能通過抑制NF-κB的信號(hào)通路調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的功能。NF-κB誘導(dǎo)激酶（NIK）使IKB激酶（IKK）復(fù)合物磷酸化,激活NF-κB。TNF受體結(jié)合因子2是NIK和TNF-α信號(hào)通路連接蛋白,是TNF-α 誘導(dǎo)NIK– NF-κB 激活和JNK或p38通路激活的分叉點(diǎn),NIK不參與JNK和p38激酶的激活。據(jù)報(bào)道,cAMP-PKA信號(hào)通路通過穩(wěn)定IKB-α削弱NF-κB的活性,雖然其的機(jī)制還未澄清。特異性地抑制TNF-α誘導(dǎo)ΙκB-α-NF-κB通路的激活,不影響JNK、p38或Akt激酶的磷酸化,表明在NIK和ΙκB-α之間降低了TNF-α誘導(dǎo)NF-κB信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)。這些結(jié)果表明,不依賴cAMP-PKA對(duì)TNF-α誘導(dǎo)的粘附分子表達(dá)產(chǎn)生效應(yīng)。
3.對(duì)人類動(dòng)脈平滑肌增殖和遷移的影響
經(jīng)血小板衍生生長因子（PDGF）或肝磷脂結(jié)合表皮生長因子（HB-EGF）誘導(dǎo)的血管平滑肌增殖在血管疾病中起重要作用,而的生理濃度對(duì)由PDGF-BB誘導(dǎo)的血管平滑肌的增殖和遷移有重要的抑制效應(yīng)。
4對(duì)腫瘤壞死因子（TNF）分泌的影響
可以抑制TNF的生成與釋放,具有一定的抗炎癥作用,對(duì)酒精性肝損傷有重要的細(xì)胞保護(hù)作用。
在糖尿病中的作用
Kondo 等經(jīng)廣泛基因組掃描發(fā)現(xiàn)2型糖尿病和代謝綜合征的易感位點(diǎn)在染色體3q27 ,即是基因所在位點(diǎn)。他們篩選了一部分患有2型糖尿病的日本病人及其年齡、體重指數(shù)相匹配的對(duì)照組,對(duì)其基因的突變進(jìn)行了分析,在的球狀區(qū)確認(rèn)出四個(gè)錯(cuò)義突變基因位點(diǎn)（R112C、I164T、R221S和H241P）,它們以雜合的形式存在,其中I164T在2型糖尿病病人中突變的頻率明顯高于對(duì)照組（P <0.01）。而且, 發(fā)生了I164T 基因突變的病人其血漿濃度要低于沒有發(fā)生此種基因突變的病人,所有發(fā)生了這種基因突變的病人均表現(xiàn)出代謝綜合征的特征,包括高血壓、高脂血癥、糖尿病、動(dòng)脈硬化癥。通過酶聯(lián)免疫吸附法研究發(fā)現(xiàn),I164T和R112C突變與低血漿濃度及2型糖尿病有關(guān)?；虻倪z傳多態(tài)性,導(dǎo)致生成和分泌減少,至少部分地解釋了胰島素抵抗綜合征的病理生理特征。對(duì)的基因進(jìn)行分析和檢測,對(duì)發(fā)展糖尿病個(gè)體特異性的藥物有很大幫助,包括為每個(gè)個(gè)體選擇zui有效的治療原則,以及針對(duì)其基因信息提供特異性的藥物。
為進(jìn)一步探討血癥、肥胖癥、胰島素敏感性、胰島素血癥和葡萄糖耐受之間的關(guān)系,Weyer等對(duì)有肥胖和2型糖尿病傾向的23個(gè)高加索人和121個(gè)印第安人血漿濃度、體脂成分、胰島素敏感性和葡萄糖耐受進(jìn)行了測量。證實(shí)了肥胖和2型糖尿病在不同種族人群中與低血漿濃度相關(guān),表明低血癥較之肥胖癥和葡萄糖耐受與胰島素抵抗和高胰島素血癥的關(guān)系更為密切。
越來越多的證據(jù)表明,及其人工合成體在治療2型糖尿病和與胰島素抵抗有關(guān)的代謝綜合征方面有一定的價(jià)值。zui近研究報(bào)道體內(nèi)迅速給予切去頂端的,會(huì)降低高脂飲食小鼠的餐后血漿游離脂肪酸,如果緩慢給予這種蛋白,會(huì)引起小鼠體重持續(xù)降低而不影響其食物吸收。Scherer和他的助手也證實(shí)迅速注射重組,將會(huì)*改善幾種糖尿病動(dòng)物模型體內(nèi)的高血糖癥,包括ob/ob小鼠、非肥胖糖尿病小鼠和經(jīng)鏈脲霉素治療的小鼠。
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