來(lái)自中科院上海生命科學(xué)研究院生化與細(xì)胞所的研究人員發(fā)現(xiàn)了FOXA2在抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移中的作用和機(jī)制，這對(duì)于分析腫瘤轉(zhuǎn)移調(diào)控機(jī)制具有重要的意義。這一研究成果公布在Cell Research雜志上。
領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是上海生命科學(xué)研究院生化與細(xì)胞所宋建國(guó)研究員，其1996年初開(kāi)始在中科院上海生化細(xì)胞所任現(xiàn)職，主要研究方向是細(xì)胞分化與凋亡，包括研究研究轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-beta在細(xì)胞增殖、凋亡和分化過(guò)程中的不同生物學(xué)效應(yīng)及其相關(guān)的機(jī)制，包括其他因素或信號(hào)分子對(duì)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-beta介導(dǎo)的生物學(xué)效應(yīng)的調(diào)節(jié)作用。
腫瘤是人類(lèi)健康的zui大威脅之一，90%的腫瘤患者都是死于腫瘤轉(zhuǎn)移。越來(lái)越多的研究表明，EMT （epithelial-mesenchymal transition） 是調(diào)控腫瘤轉(zhuǎn)移的重要機(jī)制之一。FOXA2在生物個(gè)體發(fā)育和代謝動(dòng)態(tài)平衡中起著重要的作用，但是FOXA2是否在腫瘤轉(zhuǎn)移和TGF-β1誘導(dǎo)的EMT中起作用依然不清楚。
在的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)FOXA2抑制人肺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移是通過(guò)抑制EMT來(lái)實(shí)現(xiàn)的。宋建國(guó)研究組的唐運(yùn)能博士等人通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，FOXA2的表達(dá)水平與人肺癌細(xì)胞的遷移能力成負(fù)相關(guān)性，TGF-β1可以顯著的下調(diào)FOXA2蛋白水平；在人肺癌細(xì)胞中下調(diào)FOXA2可以誘導(dǎo)人肺癌細(xì)胞發(fā)生EMT，而過(guò)表達(dá)FOXA2則可以抑制TGF-β1誘導(dǎo)的EMT。
研究還表明，FOXA2是通過(guò)抑制slug的轉(zhuǎn)錄來(lái)調(diào)控EMT的；FOXA2還可以通過(guò)一段保守的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域直接結(jié)合到slug的啟動(dòng)子上，進(jìn)而通過(guò)自身的轉(zhuǎn)活化區(qū)域II（transactivation region II）抑制slug 的轉(zhuǎn)錄，從而抑制EMT和腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。
宋建國(guó)研究組還發(fā)現(xiàn)了組蛋白去乙?；?/span>1（Histone deacetylase 1，HDAC1）在特定上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化過(guò)程中的作用，這有助于加深對(duì)TGF-β1誘導(dǎo)的EMT的機(jī)制的深入了解，并具有潛在的相關(guān)的醫(yī)學(xué)臨床應(yīng)用參考價(jià)值。這一研究成果公布在今年的《Int J Biochem Cell Biol》雜志上。
組蛋白去乙?；甘且活?lèi)能夠催化組蛋白以及其它一些蛋白的賴(lài)氨酸殘基去乙酰化的關(guān)鍵酶，可以改變基因的轉(zhuǎn)錄狀態(tài)以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，并調(diào)控相應(yīng)的生物事件。目前已經(jīng)報(bào)道哺乳動(dòng)物體內(nèi)的HDACs有18種。其中，HDAC1在多種生理和病理過(guò)程中發(fā)揮了重要的作用，HDAC1能否調(diào)控肝細(xì)胞的EMT過(guò)程尚未有報(bào)道。
在這篇文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)HDAC1在轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1 （TGF-β1） 誘導(dǎo)的上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)變（Epithelial-Mesenchymal Transition，EMT）過(guò)程中發(fā)揮重要作用。
研究發(fā)現(xiàn)HDACs的3種結(jié)構(gòu)*不同的抑制劑均能抑制TGF-β1誘導(dǎo)的小鼠肝細(xì)胞的EMT；過(guò)表達(dá)HDAC1顯性失活突變體或者利用RNA干擾技術(shù)降低細(xì)胞內(nèi)HDAC1（HDAC1 RNAi）的水平亦可抑制TGF-β1誘導(dǎo)的小鼠肝細(xì)胞EMT。 HDAC抑制劑TSA（trichostatin A）以及HDAC1 RNAi也能夠抑制TGF-β1誘導(dǎo)的細(xì)胞遷移。研究還表明，HDAC1可通過(guò)抑制ZO-1以及 E-cadherin 的啟動(dòng)子活性來(lái)調(diào)節(jié)TGF-β1誘導(dǎo)的EMT。
此外，研究中還觀察到HDAC1在多種浸潤(rùn)性肝癌中有較高的表達(dá)。本研究有助于加深對(duì)TGF-β1誘導(dǎo)的EMT的機(jī)制的深入了解，并具有潛在的相關(guān)的醫(yī)學(xué)臨床應(yīng)用參考價(jià)值。
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