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這項(xiàng)研究由哈佛醫(yī)學(xué)院袁鈞英研究組，生化與細(xì)胞所吳家睿研究組以及上海有機(jī)所馬大為研究組共同合作完成，其中袁鈞英博士一直從事細(xì)胞死亡的相關(guān)研究，2005年她發(fā)現(xiàn)了一種細(xì)胞非調(diào)亡性的程序性死亡，英文稱(chēng)為necroptosis，并獲得了美國(guó)衛(wèi)生研究所（NIH）頒發(fā)了的NIH主任獎(jiǎng)（Director's Pioneer Award）。
胰島素分泌缺陷是2型糖尿病發(fā)生的重要原因之一。目前臨床上使用zui廣泛的促胰島素分泌藥物屬于磺酰脲類(lèi)化合物，該類(lèi)藥物促進(jìn)胰島素分泌的作用不依賴(lài)于血糖濃度，在使用過(guò)程中經(jīng)常引發(fā)低血糖。因此，開(kāi)發(fā)具有葡萄糖濃度依賴(lài)性的促胰島素分泌藥物對(duì)治療2型糖尿病具有重要的臨床價(jià)值。此外，研究這類(lèi)化合物的作用機(jī)理有助于我們更好地了解胰島素分泌的調(diào)控機(jī)制。
在這篇文章中，研究人員通過(guò)已經(jīng)建立的化合物篩選新方法，發(fā)現(xiàn)了一種PKC的新型激動(dòng)劑Sioc145。Sioc145可增強(qiáng)胰島瘤細(xì)胞系及原代大鼠胰島的胰島素分泌水平，重要的是，其促分泌作用具有葡萄糖濃度依賴(lài)性。通過(guò)對(duì)其作用機(jī)制的研究，研究人員揭示出，Sioc145葡萄糖濃度依賴(lài)的促分泌作用與其選擇性激活nPKCs而不激活cPKCs緊密相關(guān)。
進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，Sioc145本身并不影響細(xì)胞膜電位，其促分泌作用是通過(guò)增強(qiáng)放大通路來(lái)實(shí)現(xiàn)的。在2型糖尿病模型GK大鼠中，Sioc145顯著提高了血清中的胰島素濃度，并對(duì)糖耐量異常具有一定的改善作用。該研究工作不僅揭示了胰島素分泌調(diào)控的新機(jī)制，而且提示Sioc145有可能作為一種新型促胰島素分泌劑的先導(dǎo)化合物。
之前上海有機(jī)所的研究人員通過(guò)篩選，發(fā)現(xiàn)一些化合物可以導(dǎo)致高爾基體變大變亮。這些化合物包括之前合成的幾種活性分子sioc109、145、159、162等，一系列內(nèi)源高爾基體蛋白的免疫熒光以及電鏡觀察均顯示sioc145促進(jìn)高爾基體膨大的效果非常明顯。因此選取sioc145作為研究對(duì)象，并以另一種結(jié)構(gòu)相似但無(wú)活性的化合物sioc111作為陰性對(duì)照。
過(guò)一系列細(xì)胞活性試驗(yàn)以及建立分泌性堿性磷酸酶表達(dá)的細(xì)胞模型進(jìn)一步研究，我們發(fā)現(xiàn)該化合物能夠促進(jìn)細(xì)胞代謝旺盛，促進(jìn)高爾基體分泌功能。進(jìn)一步的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，研究人員發(fā)現(xiàn)該化合物可以促進(jìn)胰島素由胰導(dǎo)?細(xì)胞分泌，從而直接調(diào)控體內(nèi)血糖水平。這說(shuō)明該化合物可以抑制糖尿病的發(fā)生。通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)初步證明了這個(gè)設(shè)想。目前研究人員希望使這類(lèi)化合物成為作用機(jī)制新穎，具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的藥物候選分子。
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