德克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心的一項新研究指出: 一種被認為參與促癌信號通路的蛋白質(zhì)還是一個抑癌信號通路的關(guān)鍵組分.這篇文章被發(fā)表在上周的Nature Structural Molecular Biology上.
這篇文章的資深作者、安德森癌癥中心生物化學(xué)與分子生物學(xué)系的John Ladbury博士說,當(dāng)細胞受到刺激時,Schick(Shc)在細胞增殖和癌癥的活化信號通路中發(fā)揮關(guān)鍵作用.然而令我們意外的是,它還可以作為一個腫瘤抑制因子,當(dāng)一個細胞不活躍時,它可使Erk受到束縛.
“Shc是一個檢測點,能避免細胞不受控制的增殖,當(dāng)一個細胞不能被生長因子正常的刺激時,它會結(jié)合Erk.” Ladbury說,“若非如此,通常存在于細胞內(nèi)的低水平背景信號將會不受控制.”
細胞空閑時控制Erk
Erk的過表達出現(xiàn)在許多類型的癌癥中,包括卵巢癌、前列腺癌和霍奇金淋巴瘤,因此細胞對它活性的控制是十分重要的.
在缺乏生長因子的外部刺激時,細胞仍然是活躍的,但僅有低水平的細胞信號,Ladbury將這種現(xiàn)象比作一輛車在空轉(zhuǎn),時刻準備著開出去.在這些情況下,控制機制可以適當(dāng)?shù)姆乐辜毎霓Z鳴聲,Shc就是這樣一種控制者.
Ladbury說：“我們看起來細胞在休息,實際上它們一直處于準備的狀態(tài),我認為這更像是一個細胞在組織中的行為,當(dāng)我們在實驗室條件下進行信號研究實驗時,它不會像通常那樣得到少量的生長因子.細胞里仍然有很多基礎(chǔ)的活動.”
Ladbury說,這些發(fā)現(xiàn)指出了大量的治療可能性,包括把檢測Shc的濃度水平作為一個診斷工具,發(fā)現(xiàn)阻斷生長因子到Shc信號通路的小分子藥物,使它一直結(jié)合Erk等.
生長因子為Erk提供雙重刺激作用
當(dāng)合適的生長受體被激活時,MAP激酶通路中的Erk是活化的.當(dāng)信號不受控制時,Erk迅速進入細胞核并開啟大量的基因,幫助癌細胞增殖、血管再生和轉(zhuǎn)移.
當(dāng)細胞表面的受體*激酶接觸生長因子時,它們通常發(fā)送一個經(jīng)由Shc的信號,開啟鏈式反應(yīng),引起Erk的激活.Ladbury和他的同事們觀察了Shc與表皮生長因子(EGFR)信號之間的.
通過對哺乳動物細胞系的研究,該小組獲得了以下幾點發(fā)現(xiàn)：
1.在無刺激的條件下,Shc 與Erk在細能胞質(zhì)中結(jié)合,并且結(jié)合位點對于兩者來說都是*的.
2.經(jīng)由EGFR的刺激減少了Shc –Erk間這種,但不是因為與Shc在Shc-Erk結(jié)合位點競爭結(jié)合Erk造成的.
3.相反,在細胞膜外的刺激下,EGFR的一些特殊位點發(fā)生了磷酸化,其中一個磷酸化位點形成了Shc結(jié)合位點,從而改變了Shc的構(gòu)象,使它無法與Erk結(jié)合.Shc的過表達降低了活化Erk的水平,因為Shc消耗了自由的Erk分子.
4.用小發(fā)夾RNA干擾Shc的表達會導(dǎo)致活化Erk水平的升高.
5.當(dāng)與Shc分離后,Erk移動到細胞核并激活基因,即使在細胞沒有接受到刺激時也是如此.因此在缺乏Shc的控制后,Erk在細胞內(nèi)的肆意活動會導(dǎo)致無限制的細胞增殖.
確定Shc-Erk之間的
之后,Ladbury和他的同事們又在模式生物線蟲中測試了他們的結(jié)果,得到的關(guān)于Shc和Erk的結(jié)果與在人類實驗中的相似.
線蟲的實驗表明,Shc通過使Erk遠離Ras-Raf-Mek MAPK信號通路而抑制了Erk的功能.若沒有Shc-Erk的,MAPK通路是被激活的,從而導(dǎo)致了Erk的過度活化.
Ladbury說,EGFR刺激不只會引起Erk經(jīng)由Shc和MAPK通路的正常激活,還能打破Erk與Shc之間的,釋放Erk,使其有更強的活化能力.
