生物通報(bào)道  一項(xiàng)新遺傳學(xué)研究揭示了與嚴(yán)重兒童癲癇相關(guān)的兩個新基因，并為確定治療靶點(diǎn)提供了一種新策略。這項(xiàng)研究采用了一種稱之為外顯子組測序（exome sequencing）的*遺傳學(xué)技術(shù)，來搜尋不遺傳的新突變。研究結(jié)果表明，它或許是發(fā)現(xiàn)及證實(shí)許多致病基因突變的一種的方法。相關(guān)論文發(fā)表在8月11日的《自然》（Nature）雜志上。該研究的、杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)中心人類基因組變異中心主任David Goldstein 博士說：“利用這種方法來了解復(fù)雜神經(jīng)性疾病的時(shí)代看似已經(jīng)到來。這項(xiàng)中型規(guī)模的研究確定了極大量的致病突變，為癲癇研究團(tuán)體提供了豐富的可供探討的新信息。”
這項(xiàng)研究是一個稱之為Epilepsy 4000 （Epi4K）計(jì)劃的組成部分。Epi4K的任務(wù)是利用的遺傳技術(shù)測序和分析來自4000名癲癇患者及其親屬的DNA。為此，研究人員及美國國家衛(wèi)生研究院（NIH）相關(guān)人員，組織了一個研究機(jī)構(gòu)小組“無墻癲癇中心”（Epilepsy Centers without Walls）致力于這一任務(wù)。這促進(jìn)了數(shù)十家參與該計(jì)劃的機(jī)構(gòu)共享及分析DNA序列及患者信息。在新Nature論文中，Epi4K 和癲癇表型組/基因組計(jì)劃（Epi4K and Epilepsy Phenome/Genome Project ,EPGP）的研究人員發(fā)布了嚴(yán)重兒童癲癇相關(guān)基因的25個致病突變。癲癇是由于大腦中的神經(jīng)細(xì)胞異常放電引起的一組神經(jīng)性疾病，往往表現(xiàn)為發(fā)作性運(yùn)動、感覺、自主神經(jīng)、意識及精神障礙等一系列的癥狀。在美國有200多萬人患有癲癇，相比于成人，嬰兒及兒童有更大的機(jī)會罹患這一疾病。盡管一些研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了與罕見遺傳形式癲癇相關(guān)的基因，但找到與大多數(shù)的癲癇相關(guān)的基因非常的困難。
“不同于一些疾病，與嚴(yán)重兒童癲癇相關(guān)的許多遺傳突變似乎都是不遺傳的新突變。建立這一Epi4K-EPGP計(jì)劃就是為了發(fā)現(xiàn)這樣的突變，”美國國立神經(jīng)病及中風(fēng)研究所（NINDS）項(xiàng)目主任Randall Stewart博士說。在這項(xiàng)研究中，研究人員采用外顯子組測序發(fā)現(xiàn)了有可能引起兩種破壞性極大的兒童癲癇：嬰兒痙攣（infantile spasms）和Lennox-Gastaut綜合征的突變。Lowenstein博士和加州大學(xué)舊金山分校腦發(fā)育綜合中心主任Elliot Sherr博士，以及紐約大學(xué)綜合癲癇中心教授Ruben Kuzneicky博士領(lǐng)導(dǎo)這一EPGP計(jì)劃初步收集了DNA和臨床數(shù)據(jù)。
外顯子組實(shí)質(zhì)上代表了個體所有的基因。它們的DNA序列提供了制造機(jī)體所有蛋白質(zhì)所需的指令。研究人員將264名兒童以及他們無癲癇疾病父母的外顯子組序列進(jìn)行了比較。采用了一些統(tǒng)計(jì)學(xué)工具來分析這些三人一組受試者的序列差異，鑒別了一些潛在的致病突變。相比于一些遺傳研究，新研究只對相對較少的患者進(jìn)行了DNA測序。盡管如此，研究人員卻發(fā)現(xiàn)了6個基因的致病突變： 其中有4個基因以往采用其他的遺傳學(xué)技術(shù)曾經(jīng)描述過，2個基因*次發(fā)現(xiàn)與這一疾病相關(guān)。采用新型的遺傳分析技術(shù)，研究人員還證實(shí)這些癲癇致病突變集中在對DNA序列改變高度敏感的基因內(nèi)。這些基因非常的敏感，即便是極輕微的改變也會造成基因無法發(fā)揮功能，導(dǎo)致死亡或是嚴(yán)重的疾病。
NINDS項(xiàng)目主任Katrina Gwinn博士說：“該研究利用了一種非常復(fù)雜的生物信息學(xué)方法來分析DNA序列，發(fā)現(xiàn)致病突變。”為了找到更多有可能具有癲癇致病突變的基因，研究人員搜查了參與國家心肺和血液研究所外顯子組測序計(jì)劃的健康志愿者的數(shù)千外顯子組序列。他們查找了個體間只有輕微差異的基因序列，以往的研究顯示這些序列對高度敏感。研究人員估計(jì)，有多達(dá)90個基因可能攜帶了癲癇致病突變，并且許多與癲癇風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)的突變以往都證實(shí)與包括自閉癥在內(nèi)的其他神經(jīng)發(fā)育疾病相關(guān)。
“這項(xiàng)研究令人鼓舞的一個方面就是，我們開始了解到如何能夠以的方式來注釋及有效利用外顯子組序列。我們預(yù)計(jì)更進(jìn)一步的研究將確定許多新的致病基因，我們打算開發(fā)一個基因觀察名單概述它們的臨床特征，以這種方式幫助醫(yī)生、患者和研究人員，”Goldstein博士說。例如，研究人員分析了可能攜帶癲癇致病突變的基因其運(yùn)作及互作機(jī)制。他們的分析結(jié)果表明，這些基因可以組成為幾個網(wǎng)絡(luò)。每個網(wǎng)絡(luò)似乎都在兒童的神經(jīng)系統(tǒng)生長及發(fā)育中起重要的作用。
Goldstein博士說：“看起來，一些信號途徑有可能導(dǎo)致了許多嚴(yán)重的小兒癲癇。如果確是如此，了解癲癇將變得更為容易，我們就可以找到可以用用藥物和其他的治療靶向的一些共同信號通路。”        來源：生物通