來自普林斯頓大學(xué)的研究人員解析了腫瘤骨轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn)了乳腺癌如何發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的奧秘，這將有助于研發(fā)針對乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療方法，相關(guān)研究成果公布在癌癥研究刊物《Cancer Cell》雜志上，并被作為封面文章推薦。

（《Cancer Cell》本期封面：乳腺癌骨轉(zhuǎn)移主要是通過腫瘤細(xì)胞（藍(lán)色），破骨細(xì)胞（粉紅色），成骨細(xì)胞（褐色）與骨基質(zhì)之間的病理作用完成的。這篇文章報道了Jagged1激活Notch信號途徑（綠色），從而導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制。）

領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是的是普林斯頓大學(xué)分子生物學(xué)系副教授康毅濱博士，其早年畢業(yè)于復(fù)旦大學(xué)，2000年獲得杜克大學(xué)遺傳學(xué)博士學(xué)位，之后曾在紐約曼哈頓的史隆.凱特琳癌癥研究中心進(jìn)行博士后研究，目前任普林斯頓大學(xué)分子生物學(xué)系副教授。

癌癥是一種細(xì)胞生長不受控制的疾病，這種疾病可以通過轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散遍布全身，因此如果能找到預(yù)防和治療癌瘤擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移的方法，就意味著獲得*癌癥的機(jī)會。在乳腺癌的發(fā)病過程中，一種常見的轉(zhuǎn)移就是骨轉(zhuǎn)移，這種骨轉(zhuǎn)移一般都是乳腺癌細(xì)胞通過血液循環(huán)轉(zhuǎn)移到骨骼，并且在骨骼局部生長，導(dǎo)致骨破壞。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移在晚期病人中發(fā)生率高達(dá)70%-80%，如果能找到這種骨轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制，對于這種疾病的預(yù)防和治療都具有重要的意義。

在這篇文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)乳腺癌腫瘤細(xì)胞會給骨細(xì)胞發(fā)出錯誤的指導(dǎo)信號，這給病患帶來了嚴(yán)重的后果：一種稱為“Jagged1”的信號分子能激活破骨細(xì)胞中的Notch信號途徑，促進(jìn)破骨細(xì)胞形成和骨吸收，并釋放儲存于骨基質(zhì)中的促進(jìn)骨轉(zhuǎn)移的生長因子，比如TGF-beta，同時Notch信號也會導(dǎo)致成骨細(xì)胞中IL-6表達(dá)量增加，給腫瘤細(xì)胞發(fā)出反饋信號，促進(jìn)其生長，從而形成一種惡性循環(huán)，導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)移。

康毅濱博士表示，目前對于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移，“臨床醫(yī)生除了針對這種疾病所引起的癥狀比如骨痛進(jìn)行治療之外，并無*的辦法，我們的這項發(fā)現(xiàn)則提出了一種可能的新型治療途徑”，有助于減輕或者停止這種骨癌的發(fā)展。

早在2009年，康毅濱研究組就針對幾種不同的信號途徑如何促進(jìn)骨轉(zhuǎn)移展開了研究，他們在發(fā)表于《Nature Medicine》上的一篇文章中就指出了骨基質(zhì)中的TGF-beta在骨癌生長中的作用。但是直到近期，他們才確認(rèn)了Jagged1作為TGF-beta信號通路的一個重要靶點基因在這個過程中扮演的重要角色。Jagged1是存在于哺乳動物細(xì)胞膜上Notch受體的主要配體之一，這種因子參與調(diào)控了許多組織的生長發(fā)育。之前的研究表明Notch信號通路對腫瘤發(fā)生具有很大的影響。但以往的研究主要注重于Notch信號通路對癌細(xì)胞本身生長的重要作用，對于Notch配體如Jagged1在癌轉(zhuǎn)移功能方面研究十分有限。 而這項研究通過分析乳腺癌骨轉(zhuǎn)移病患的腫瘤樣品，發(fā)現(xiàn)其中Jagged1表達(dá)量很高，通過小鼠中進(jìn)一步的功能研究確認(rèn)，當(dāng)Jagged1信號分子結(jié)合到其受體上的時候，就會開啟骨細(xì)胞中Notch信號途徑，并導(dǎo)致骨生長的巨大變化，zui終促進(jìn)骨骼溶解以及癌細(xì)胞生長。 這跟以往研究中注重Notch受體在癌細(xì)胞的功能的研究采用了*相反的研究角度?？挡┦勘硎?，“這就像是一把鑰匙發(fā)現(xiàn)了鎖，從而開啟了信息的閘門，不幸的是，在這里，Jagged1-Notch信號被癌細(xì)胞用在了破壞性的方面。”

這項研究說明如果可以阻止這個過程，也許就能阻斷骨轉(zhuǎn)移，對此康博士提出了幾個建議。其中一種方法就是給Notch信號途徑設(shè)置一個障礙，在Notch信號途徑中有一種關(guān)鍵酶：gamma分泌酶（gamma-secretase），如果抑制這種酶的活性，那么就無法完成骨細(xì)胞生長的指導(dǎo)信息傳遞，那么就能阻斷這個過程。美國默克制藥公司研究實驗室就研發(fā)了一種這樣的實驗室藥物（GSI），來抑制gamma分泌酶的作用，也提供給了康博士實驗室，用于進(jìn)一步的相關(guān)研究。

目前康博士實驗室已利用這一藥物在小鼠試驗中已經(jīng)獲得了一些治療效果，康博士表示希望能通過更多的實驗數(shù)據(jù)來證明GSI在抑制骨轉(zhuǎn)移方面的作用。他也提到他的實驗室也和另外一個制藥公司開放針對Jagged1的單克隆抗體。這一治療方法與GSI相比可能更具有針對性， 從而可能避免GSI因為廣泛抑制多個Notch受體而引起的不良副作用?？挡┦恐赋?，現(xiàn)在有一些藥物可以減輕骨轉(zhuǎn)移相關(guān)癥狀，但是還沒有能*阻止這種癌癥的藥物，如果他們的發(fā)現(xiàn)能促進(jìn)相關(guān)藥物的研發(fā)，這將能幫助到成千上萬的乳腺癌患者，也許還能幫助其它的癌癥患者?？挡┦空J(rèn)為癌癥轉(zhuǎn)移擴(kuò)散是人類攻克癌癥的一個大關(guān)卡。將來在這方面要取得突破， zui關(guān)鍵的是如何發(fā)現(xiàn)高危病人并通過他們的腫瘤的分子表達(dá)圖譜分析制定同時針對腫瘤細(xì)胞本身以及腫瘤微環(huán)境的*方案， 并爭取做到早期診斷以達(dá)到的治療效果。

原文摘要：

Tumor-Derived Jagged1 Promotes Osteolytic Bone Metastasis of Breast Cancer by Engaging Notch Signaling in Bone Cells

Highlights
Jagged1 promotes osteolytic bone metastasis by activating stromal Notch signaling
Notch signaling induces IL-6 secretion from osteoblasts to stimulate tumor growth
Jagged1 is an essential functional target of TGFβ in osteolytic bone metastasis
GSI inhibits Jagged1-mediated bone metastasis by targeting stromal Notch signaling

Summary
Despite evidence supporting an oncogenic role in breast cancer, the Notch pathway's contribution to metastasis remains unknown. Here, we report that the Notch ligand Jagged1 is a clinically and functionally important mediator of bone metastasis by activating the Notch pathway in bone cells. Jagged1 promotes tumor growth by stimulating IL-6 release from osteoblasts and directly activates osteoclast differentiation. Furthermore, Jagged1 is a potent downstream mediator of the bone metastasis cytokine TGFβ that is released during bone destruction. Importantly, -secretase inhibitor treatment reduces Jagged1-mediated bone metastasis by disrupting the Notch pathway in stromal bone cells. These findings elucidate a stroma-dependent mechanism for Notch signaling in breast cancer and provide rationale for using -secretase inhibitors for the treatment of bone metastasis.

來源：生物通