帕金森氏病是一種常見(jiàn)于中老年的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，多在60歲以后發(fā)病。主要表現(xiàn)為患者動(dòng)作緩慢，手腳或身體的其他部分震顫，身體失去柔軟性，變得僵硬等。由于目前科學(xué)家們對(duì)于帕金森氏病的發(fā)病機(jī)理仍不十分清楚，迄今為止對(duì)于帕金森癥的治療還僅局限在對(duì)癥治療，尚無(wú)有效的*方法。

    過(guò)去的研究曾證實(shí)parkin基因是遺傳性帕金森氏病的致病基因，Parkin蛋白功能障礙可導(dǎo)致神經(jīng)元內(nèi)未泛素化的蛋白質(zhì)毒性積聚，引起多巴胺能神經(jīng)元死亡，從而導(dǎo)致帕金森氏病患者癥狀隨時(shí)間不斷惡化。近年來(lái)亦有一些研究將病因指向線粒體復(fù)合物I的功能失常。近日由華盛頓大學(xué)華人女科學(xué)家夏珍桂教授領(lǐng)導(dǎo)的科研小組發(fā)現(xiàn)微管異常解聚與帕金森癥的發(fā)病相關(guān)，這一研究論文發(fā)表在3月7日的《細(xì)胞生物學(xué)雜志》（Journal of Cell Biology）上。

    夏珍桂教授早年畢業(yè)于中國(guó)武漢大學(xué)，于美國(guó)哈佛大學(xué)畢業(yè)后，任美國(guó)華盛頓大學(xué)博士生導(dǎo)師，生物遺傳工程博士教授。主要研究方向?yàn)閯?dòng)物細(xì)胞凋亡調(diào)控機(jī)制以及神經(jīng)發(fā)生機(jī)制。

    線粒體被認(rèn)為與帕金森癥相關(guān)起因于一群加利福尼亞的隱居人士在服用含有MPTP的海洛因后，出現(xiàn)了帕金森樣的癥狀。隨后科學(xué)家們證實(shí)MPTP可在大腦內(nèi)被代謝為MPP+，MPP+可通過(guò)抑制線粒體復(fù)合物I干擾線粒體中的電子傳遞，阻斷神經(jīng)元細(xì)胞動(dòng)力產(chǎn)生。此后，科學(xué)家們又在動(dòng)物模型中證實(shí)其他的一些化合物例如魚(yú)藤酮亦可通過(guò)抑制線粒體復(fù)合物I誘導(dǎo)帕金森氏病發(fā)生。還有一些研究表明帕金森癥患者神經(jīng)元細(xì)胞中線粒體復(fù)合物I活性水平下降，幾種與遺傳性帕金森相關(guān)的蛋白質(zhì)均具有維持正常線粒體功能的作用。然而在2008年，華盛頓大學(xué)的夏珍桂教授及同事卻對(duì)“線粒體復(fù)合物I根源論”提出了質(zhì)疑。

   “我們一開(kāi)始并不是想去證明誰(shuí)錯(cuò)了，”夏珍桂教授說(shuō)道：“我們只是希望通過(guò)一個(gè)快捷實(shí)驗(yàn)找到線粒體復(fù)合物I抑制導(dǎo)致多巴胺神經(jīng)元死亡的相關(guān)數(shù)據(jù)。”于是，夏珍桂和同事針對(duì)一種線粒體復(fù)合物I亞基Ndufs4缺陷的模型小鼠進(jìn)行了檢測(cè)。讓她們感到驚訝地是，她們發(fā)現(xiàn)這些小鼠的多巴胺神經(jīng)元非常的健康，并對(duì)MPP+和魚(yú)藤酮的誘導(dǎo)效應(yīng)敏感。

    這一發(fā)現(xiàn)表明線粒體復(fù)合物I抑制不足以導(dǎo)致多巴胺神經(jīng)元凋亡。為了驗(yàn)證這一發(fā)現(xiàn)，研究小組檢測(cè)了另一種線粒體復(fù)合物I抑制劑殺粉蝶霉素A（piericidin A），發(fā)現(xiàn)piericidin A并不對(duì)多巴胺神經(jīng)元細(xì)胞的存活產(chǎn)生影響。“如果不是通過(guò)抑制線粒體復(fù)合物I，那么魚(yú)藤酮等藥物是如何殺死這些神經(jīng)元的呢？”夏珍桂說(shuō)道。

    于是研究人員將她們的注意力轉(zhuǎn)向魚(yú)藤酮的另一個(gè)特性：對(duì)微管的解聚作用。研究人員發(fā)現(xiàn)當(dāng)用微管穩(wěn)定劑*與魚(yú)藤酮共同處理培養(yǎng)的多巴胺神經(jīng)元時(shí)，可使神經(jīng)元免于魚(yú)藤酮誘導(dǎo)的死亡。此外，研究人員利用解聚劑*獲得了與魚(yú)藤酮相同的神經(jīng)元毒害效應(yīng)。

   那么為什么這些破壞微管的藥物僅殺傷多巴胺神經(jīng)元而不影響其他類型的神經(jīng)細(xì)胞呢？夏珍桂對(duì)此做出解釋說(shuō)：“微管解聚損害了多巴胺的釋放，導(dǎo)致多巴胺在細(xì)胞內(nèi)積聚。過(guò)量積聚的多巴胺隨后發(fā)生氧化，生成活性氧簇（ROS）誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。*可抑制魚(yú)藤酮導(dǎo)致的多巴胺及ROS水平增高，因而無(wú)論是抑制多巴胺或是ROS生成的藥物均能保護(hù)神經(jīng)元免于魚(yú)藤酮誘導(dǎo)的死亡效應(yīng)。”

    夏珍桂進(jìn)一步指出線粒體復(fù)合物I在帕金森癥中并不是一個(gè)無(wú)辜的旁觀者。相比于野生型神經(jīng)元Ndufs4缺陷的多巴胺神經(jīng)元對(duì)魚(yú)藤酮更加的敏感。線粒體復(fù)合I缺失會(huì)導(dǎo)致底物NADH積聚，轉(zhuǎn)而提高多巴胺合成酶的活性。“基因敲除細(xì)胞中的多巴胺水平會(huì)相對(duì)增高，雖然本身不足以引起問(wèn)題，但卻能與魚(yú)藤酮產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，“夏珍桂說(shuō)。

    通過(guò)不同的環(huán)境和遺傳因素同時(shí)抑制線粒體和微管的功能就有可能導(dǎo)致帕金森癥發(fā)生。事實(shí)上，幾種與家族型帕金森癥相關(guān)的蛋白都能影響微管。E3泛素連接酶Parkin就與α- tubulin、β- tubulin以及功能異常的線粒體降解相關(guān)。夏珍桂表示她的研究小組計(jì)劃下一步將在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中再次驗(yàn)證她們的研究發(fā)現(xiàn)。

來(lái)源：生物通