生物通報道  來自中科院上海生命科學(xué)研究院/上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院健康科學(xué)研究所和德克薩斯大學(xué)達拉斯西南醫(yī)學(xué)中心的研究人員11月1日在*期刊Science子刊Science Signaling上發(fā)表了題為“Persistent Stimulation with Interleukin-17 Desensitizes Cells Through SCFβ-TrCP-Mediated Degradation of Act1”研究論文，介紹了關(guān)于持續(xù)炎癥調(diào)控機制研究的成果。生物通

文章的通訊作者是中科院上海生科院/上海交大醫(yī)學(xué)院健康所錢友存研究員，*作者是錢友存研究員的博士生施沛青。該課題獲得了國家自然科學(xué)基金委、國家*、*和上海市科委的經(jīng)費資助。
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炎癥性細胞因子白介素-17（IL-17）單獨誘導(dǎo)，或與其它炎癥因子如TNF聯(lián)手協(xié)調(diào)誘導(dǎo)，炎癥性細胞因子、趨化因子等基因表達來發(fā)揮炎癥效應(yīng)，在宿主防御系統(tǒng)以及炎癥性疾病如自身免疫病等的病理中都發(fā)揮重要作用。快速的炎癥對機體的正常生理功能如抗感染具有重要作用，而持續(xù)或慢性炎癥會引發(fā)機體病理反應(yīng)，需得到有效的控制。目前還不清楚機體是否存在對連續(xù)IL-17刺激的調(diào)控作用以避免持續(xù)炎癥以及慢性炎癥病理。
新研究發(fā)現(xiàn)持續(xù)白介素-17刺激引起細胞脫敏，避免了持續(xù)的炎癥效應(yīng)。機制研究發(fā)現(xiàn)連續(xù)白介素-17刺激導(dǎo)致其信號通路中關(guān)鍵分子Act1的磷酸化、泛素化及蛋白酶體介導(dǎo)的降解，從而引起了細胞脫敏。白介素-17刺激通過E3復(fù)合體（SCFb-TrCP）泛素化IkBa（inhibitor of NFkBa）及隨后蛋白酶體介導(dǎo)的IkBa降解而激活NFkB通路，在炎癥信號激活后又通過SCFb-TrCP泛素化Act1及隨后的蛋白酶體介導(dǎo)的Act1降解從而終止炎癥信號的進一步激活，表明機體對信號激活與終止存在有效的耦聯(lián)機制。
這一研究揭示了一條在IL-17連續(xù)刺激下的脫敏新機制，新研究發(fā)現(xiàn)為與IL-17相關(guān)的炎癥性疾病和自身免疫性疾病的預(yù)防和治療提供了重要的理論基礎(chǔ)。生物通

錢友存課題組長期從事白介素-17信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與B細胞自身免疫疾病的研究。近期這一課題組捷報頻傳，在IL-17信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制研究中連續(xù)取得突破性成果。在近期的研究中，錢友存課題組研究人員讓IL-17C與自己的受體——白介素17受體E對上了號，并確認了它們在抗腸道病菌感染過程中的作用，為感染性疾病的預(yù)防與治療提供了重要的理論基礎(chǔ)。
研究人員證實在腸道病菌感染的情況下，腸道上皮細胞會特異性的分泌IL-17C，而IL-17C會以自分泌的方式作用于腸道上皮細胞上的IL-17RE/IL-17RA受體復(fù)合體，進而向下游傳導(dǎo)信號，激活炎癥因子和抗菌肽，從而抵抗病菌的入侵。IL-17RE基因敲除小鼠在腸道病菌侵染的情況下喪失正常小鼠的抵抗能力進而發(fā)生死亡。

更有趣的是，IL-17C還和IL-22（另一個重要的抗感染細胞因子）一起作用于腸道上皮細胞，協(xié)同誘導(dǎo)抗菌肽的產(chǎn)生，進一步擴大了抵抗病菌感染的效應(yīng)。這項研究闡明了IL-17C及其受體IL-17RE在宿主粘膜免疫過程中功能與作用機制，為感染性疾病的預(yù)防與治療提供了重要的理論基礎(chǔ)。相關(guān)研究論文發(fā)表在10月12日的《Nature Immunology》雜志上。
（生物通：何嬙）

生物通推薦原文摘要：
Persistent Stimulation with Interleukin-17 Desensitizes Cells Through SCFβ-TrCP-Mediated Degradation of Act1

The proinflammatory cytokine interleukin-17 （IL-17） is important for the immune response to pathogens and also contributes to the pathogenesis of various inflammatory diseases. To avoid persistent inflammation, signaling by the IL-17 receptor （IL-17R）, which involves the adaptor protein Act1, must be tightly controlled. Here, we report that persistent stimulation of HeLa cells with IL-17 resulted in degradation of Act1 and desensitization of IL-17R signaling. IL-17 stimulated the Lys48-linked polyubiquitination and degradation of Act1, which was phosphorylation-dependent, similar to the IL-17–dependent degradation of inhibitor of nuclear factor B α. Act1 was recruited to SCF （Skp1–cullin-1–F-box）–type E3 ubiquitin ligase complexes containing β-transducin repeat–containing protein 1 （β-TrCP1） or β-TrCP2 in a phosphorylation-dependent manner upon stimulation of cells with IL-17. Dominant-negative β-TrCP or knockdown of β-TrCP1 and β-TrCP2 markedly reduced IL-17–induced, phosphorylation-dependent ubiquitination and degradation of Act1. Thus, our studies identify a previously uncharacterized desensitization mechanism, involving the SCFβ-TrCP-mediated degradation of Act1, that occurs during persistent stimulation with IL-17.
作者簡介：

作者簡介：
錢友存生物通

研究員，博士生導(dǎo)師中科院上海生命科學(xué)研究院健康科學(xué)研究所免疫與疾病研究組組長
學(xué)習(xí)經(jīng)歷生物通

1983-1987 南京師范大學(xué)生物系 學(xué)士學(xué)位
1987-1990 南京師范大學(xué)生物系細胞生物學(xué)專業(yè) 碩士學(xué)位

1996-1999 中科院上海藥物研究所藥理學(xué)專業(yè) 博士學(xué)位
工作簡歷

1990-1996 揚州制藥研究所 工程師
1999-2000 美國辛辛那提大學(xué) 博士后

2000-2003 美國克利夫蘭臨床基金會（CCF） 博士后
2003-2005 美國克利夫蘭臨床基金會 研究職員（research associate）
2005-2007 美國克利夫蘭臨床基金會 研究助理教授（project staff）
2007-至今 中科院上海生命*/上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院健康科學(xué)研究所
獲獎情況
2004 “細胞因子協(xié)會（ICS）”博士后獎

2005 “干擾素與細胞因子研究協(xié)會（ISICR）”青年研究者獎
2006 “白血病與淋巴瘤協(xié)會”Special Fellowship

來源：生物通