生物通報道：來自德州大學(xué)安德森癌癥中心（M.D. Anderson Cancer Center），中國臺灣中國醫(yī)藥大學(xué)等處的研究人員發(fā)表了題為“The Crosstalk of mTOR/S6K1 and Hedgehog Pathways”的文章，發(fā)現(xiàn)了一條能激活一種促癌蛋白進入細(xì)胞核的新途徑，這提出了治療食管癌的新型復(fù)合方法，也指出對抗靶向Hedgehog途徑藥物的新機制，相關(guān)成果公布在3月20日的Cancer Cell雜志上。
領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是安德森癌癥中心的洪明奇教授，洪明奇教授曾利用實驗證明“上皮細(xì)胞生長因子受體”具有轉(zhuǎn)錄因子的特性，這易生物學(xué)上的理論刺激了抗癌藥物的研究與發(fā)展。2002年洪明奇教授當(dāng)選為中國臺灣*研究院院士。
對于這項成果，他表示，“Hedgehog途徑是激活Gli1蛋白的標(biāo)準(zhǔn)途徑，我們的發(fā)現(xiàn)提出了一種將所有非標(biāo)準(zhǔn)Gli1激活途徑，通過單途徑：mTOR連接在了一起的明確機制”，“要了解這兩種途徑之間的交流并不容易，但是我們的實驗表明mTOR抑制劑：

RAD-001 （Afinitor®） ，和Hedgehog抑制劑GDC-0449 （Erivedge®） 的復(fù)合使用，能極大的減少食道腺癌小鼠模型中的腫瘤”。這兩種藥物已經(jīng)獲得了美國FDA批準(zhǔn)，用于其它類型的癌癥。
上篇：洪明奇院士Cancer Cell解析促癌途徑
mTOR途徑如何激活Gli1
洪教授與他的同事開始針對腫瘤壞死因子α（TNFα）展開研究——TNFα是與食管癌發(fā)生相關(guān)的一種炎癥蛋白。通過一系列的研究，他們發(fā)現(xiàn)TNFa能通過mTOR途徑激活Gli1，其過程包括
激活激酶S6K1，S6K1能在Gli1蛋白上加上一個磷酸基團，使之磷酸化，無法與SuFu結(jié)合。 
隨著SuFu無法結(jié)合上，磷酸化了的Gli1蛋白就能進入細(xì)胞核，并激活基因。
研究人員還研發(fā)了一種抗體，用于識別磷酸化Gli1蛋白，這為Hedgehog抑制劑藥物抵抗提供了一種可能的生物標(biāo)記。
之后研究人員用RAD-001, 或者GDC-0449，或者兩種結(jié)合，治療是食管癌小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)單獨使用mTOR途徑抑制劑RAD-001的時候，幾乎沒有任何效果，單獨使用Hedgehog途徑抑制劑GDC-0449，則能減少40%的腫瘤。而將這兩者聯(lián)合使用的時候，能減少90%的腫瘤體積！
除此之外，針對食管癌和其它癌癥的臨床復(fù)合實驗也可以通過識別抗體作為引導(dǎo)，檢測磷酸化Gli1蛋白和非修飾的Gli1蛋白的存在，洪教授說，這將可以表明是否需要使用這兩種藥物。
信號途徑相關(guān)研究
洪明奇教授研究組在腫瘤病變信號通路研究方面取得了不少重要的成果，他們曾發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子α可以作為連接炎癥和癌癥病理學(xué)的一個調(diào)控關(guān)聯(lián)子，這剖析了這一途徑中的分子與細(xì)胞機制，證明這一途徑是炎癥介導(dǎo)的腫瘤血管新生過程中的一個關(guān)鍵途徑，并且也許可以作為人類癌癥臨床干涉的一個靶標(biāo)。
研究組還曾在Nature雜志上發(fā)表文章，發(fā)現(xiàn)了RAS–ERK途徑，Ras/ERK MAP激酶信號級聯(lián)反應(yīng)在細(xì)胞生長和腫瘤發(fā)生過程中的新作用機制，他們發(fā)現(xiàn)Erk可以通過直接與叉頭框（forkhead box，F(xiàn)ox）蛋白家族的FOXO3a（叉頭框蛋白家族是一類DNA結(jié)合區(qū)具有翼狀螺旋結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子，生物通注）相互作用負(fù)調(diào)控TNFα蛋白，從而影響細(xì)胞增殖和腫瘤發(fā)生，在這個過程中，發(fā)生了FOXO3a的Ser 294，Ser 344 和Ser 425的磷酸化。
 
并且研究人員還發(fā)現(xiàn)Erk磷酸化的FOXO3a可以通過一個MDM2介導(dǎo)的泛素-蛋白酶體途徑降解，但是非磷酸化的FOXO3a突變則對這種相互作用沒有反應(yīng)，并且能被MDM2降解，從而導(dǎo)致對于細(xì)胞增殖和腫瘤發(fā)生的強烈抑制。
研究組還發(fā)現(xiàn)AKT和MAPK/ERK也能激活Hedgehog途徑，洪教授與其同事的研究表明AKT和ERK都能激活mTOR途徑，也能通過S6K1和Gli1的磷酸化，激活Gli1蛋白。
mTOR抑制劑癌癥靶向治療
mTOR是一種*/*激酶，是在哺乳動物細(xì)胞中*地表達(dá)。通過其下游效應(yīng)器，4EBP1和P70S6激酶（S6K），mTOR涉及細(xì)胞生長必要的核糖體mRNA翻譯為蛋白的起動、進行細(xì)胞周期、和細(xì)胞代謝。由于mTOR途徑在細(xì)胞學(xué)過程中癌發(fā)展和進展的重要作用，因此研究人員認(rèn)為mTOR是腫瘤發(fā)生中的一個重要環(huán)節(jié)。
由此研發(fā)出了mTOR抑制劑，包括*（temsirolimus）、依維莫司（everolimus）、和ridaforolimus （前稱deforolimus）。*是一個被美國藥品和食品管理局（FDA）和歐盟藥品評價局（EMEA）批準(zhǔn)的，用于治療晚期腎細(xì)胞癌（RCC）的靜脈給予藥物。依維莫司是2008年獲得美國FDA和EMEA批準(zhǔn)的口服藥物，為治療采用了其他抗癌藥之后病情仍持續(xù)惡化的晚期腎癌患者。
而Ridaforolimus（SUCCEED）目前還處于III期臨床，去年默沙東和Ariad制藥公司公布了臨床Ridaforolimus對肉瘤療效的多中心、III期臨床試驗的結(jié)果。這一藥物試驗對象為之前對*反應(yīng)良好的轉(zhuǎn)移性軟組織或骨肉瘤患者。（生物通：張迪）
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The Crosstalk of mTOR/S6K1 and Hedgehog Pathways
Highlights
mTOR/S6K1 activates Gli1 in a SMO-independent manner
Activated S6K1 phosphorylates Gli1 at Ser 84 and promotes Gli1 function 
S6K1-mediated Gli1 activation links the mTOR and HH pathways
Combination therapy targeting mTOR/HH pathways may provide benefit for EAC therapy

Summary
Esophageal adenocarcinoma （EAC） is the most prevalent esophageal cancer type in the United States. The TNF-α/mTOR pathway is known to mediate the development of EAC. Additionally, aberrant activation of Gli1, downstream effector of the Hedgehog （HH） pathway, has been observed in EAC. In this study, we found that an activated mTOR/S6K1 pathway promotes Gli1 transcriptional activity and oncogenic function through S6K1-mediated Gli1 phosphorylation at Ser84, which releases Gli1 from its endogenous inhibitor, SuFu. Moreover, elimination of S6K1 activation by an mTOR pathway inhibitor enhances the killing effects of the HH pathway inhibitor. Together, our results established a crosstalk between the mTOR/S6K1 and HH pathways, which provides a mechanism for SMO-independent Gli1 activation and also a rationale for combination therapy for EAC.

來源：生物通