“無限風(fēng)光在險峰”，科學(xué)研究的道路從來都不是平坦的，唯有那些敢于破除固有桎梏，進(jìn)行創(chuàng)新性研究的人才能走出自己的一條道路來，近期北京師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，中國醫(yī)學(xué)*，中科院微生物研究所等單位的研究人員在《細(xì)胞》（Cell）上發(fā)表了一項突破性成果：介導(dǎo)組蛋白通過特異的蛋白酶體降解的是乙?；?，而不是普遍認(rèn)為的泛素化修飾方式，這突破了原有理論的桎梏，為這一領(lǐng)域的研究開辟了一條新航道。領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是北京師范大學(xué)邱小波教授，邱教授一直從事蛋白質(zhì)降解和細(xì)胞凋亡的研究，曾揭示了泛素連接酶Nrdp1介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡抑制蛋白BRUCE的降解是引發(fā)細(xì)胞凋亡的新途徑，發(fā)現(xiàn)了具有促進(jìn)去泛素化酶活性的蛋白酶體亞單位hRpn13等。為了更深入的了解這項重要的成果，生物通特了邱小波教授，就讀者感興趣的問題請教了他。
據(jù)介紹，人類的遺傳信息儲存于DNA。雖然人體所有體細(xì)胞DNA都一樣，其編碼基因的表達(dá)在不同細(xì)胞中卻不盡相同。那么，基因在不同類型的細(xì)胞中怎樣選擇性表達(dá)呢？人類DNA長達(dá)1.8米，通常纏繞在組蛋白上形成核小體，核小體經(jīng)進(jìn)一步折疊將DNA包裝在小小的細(xì)胞核中。組蛋白起著DNA守護(hù)者的作用，決定著DNA上哪些基因可以表達(dá)。組蛋白自身有多種修飾，可能組成在細(xì)胞分裂時可遺傳至下一代的密碼，即“組蛋白密碼”，用以指導(dǎo)基因表達(dá)的表觀遺傳調(diào)控。
zui近科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，已分化的人類體細(xì)胞經(jīng)過重編程變成具有可發(fā)育成個體潛力的細(xì)胞，該過程改變的就是表觀遺傳調(diào)控。細(xì)胞內(nèi)的各種分子常常處于不斷合成與降解的更新中，但為了保持遺傳信息的穩(wěn)定性，其DNA并不會降解。在體細(xì)胞中，作為DNA的守護(hù)者及表觀遺傳信息載體的組蛋白也一直被認(rèn)為不會降解。
然而，邱小波團(tuán)隊通過實驗發(fā)現(xiàn)，在精子發(fā)生和體細(xì)胞DNA損傷修復(fù)過程中，組蛋白均會降解，這修正了科學(xué)界關(guān)于體細(xì)胞組蛋白不降解的論點(diǎn)。在精子發(fā)生過程中，單倍體基因組中約96%的組蛋白zui終都會丟失，只有4％的組蛋白將其所載表觀遺傳信息傳給了下一代。精子中組蛋白的選擇性降解可能有利于清除可導(dǎo)致疾病的表觀遺傳標(biāo)記，并避免清除從父代獲得的、有益的表觀遺傳印記。在病原菌感染、核輻射或某些致癌物影響下，細(xì)胞內(nèi)DNA常會發(fā)生損傷。如不及時修復(fù)DNA損傷，細(xì)胞可能會發(fā)生癌變，甚至危及存活。為了有效地修復(fù)損傷的DNA, 組蛋白必需從核小體中釋放出來，從而為DNA修復(fù)蛋白順利到達(dá)工作位點(diǎn)提供足夠的空間保障。所以，此時的組蛋白降解可確保損傷的DNA被及時修復(fù)，以維持細(xì)胞的遺傳信息穩(wěn)定。
這項研究發(fā)現(xiàn)乙?；?，而不是泛素化，介導(dǎo)了組蛋白通過特異的蛋白酶體降解。泛素化和乙?；謩e為兩種不同的蛋白翻譯后修飾，在基因表達(dá)的表觀遺傳調(diào)控中都起著重要的調(diào)控作用。如泛素化一樣，乙?；粌H修飾組蛋白，還可以修飾眾多其它蛋白。目前已在七千多種人類蛋白中發(fā)現(xiàn)兩萬多個乙?；稽c(diǎn)。因此，這一發(fā)現(xiàn)將可能開辟關(guān)于乙?；閷?dǎo)蛋白質(zhì)降解研究的一個嶄新領(lǐng)域。并且該研究還揭示組蛋白去乙?；敢种苿┐龠M(jìn)DNA雙鏈斷裂誘導(dǎo)的、由乙?；閷?dǎo)的組蛋白降解，增強(qiáng)細(xì)胞對DNA損傷的敏感性，促進(jìn)細(xì)胞死亡。這一發(fā)現(xiàn)為它們的臨床應(yīng)用提供了重要基礎(chǔ)。生物通：組蛋白被認(rèn)為是一種不易被機(jī)體降解的高度穩(wěn)定蛋白，但這一點(diǎn)也令不少科學(xué)家感到疑惑，因為如果組蛋白不像其他蛋白那樣被降解，那為什么細(xì)胞中沒有積累大量的組蛋白，貴研究組的這項重要發(fā)現(xiàn)從一個方面破解了這個謎題，令我們十分好奇的是，您的這項研究是從哪方面入手，揭示出了核心組蛋白的降解過程，不是通過泛素化（非經(jīng)典泛素化），而是乙?；哪?？邱教授：雖然體細(xì)胞的組蛋白通常非常穩(wěn)定，很難證明其降解，但在精子發(fā)生過程中組蛋白大量丟失，有理由認(rèn)為此時它們是可降解的。所以，有些學(xué)者試圖揭秘精子發(fā)生過程中組蛋白降解機(jī)制。由于通常蛋白質(zhì)都是通過泛素介導(dǎo)的蛋白酶體通路降解，所以他們主要在尋找催化組蛋白多聚泛素化并促進(jìn)其降解的泛素連接酶，但一直沒有成功。這時，我們在想，是不是組蛋白降解根本就不是泛素化介導(dǎo)的？
由于有理由相信，組蛋白仍然是由蛋白酶體降解的。我們就在想是否有特異的、不依賴于泛素化的蛋白酶體呢？由于精子發(fā)生過程中組蛋白大量丟失，我們就想到了從睪丸中提取這類蛋白酶體。幸運(yùn)的是，睪丸中果然有特異的蛋白酶體。然而，它們不能有效降解泛素化蛋白，也不能有效降解未修飾的組蛋白。這表明，如果這些特異蛋白酶體能在體內(nèi)降解組蛋白，這些組蛋白 可能需要特定的其它修飾。但這是什么修飾呢？因為乙酰基團(tuán)可中和組蛋白中的正電荷，從而使組蛋白更易從DNA中脫離出來，我們這時就想到了乙?；Ｓ腥さ氖?，睪丸中特異蛋白酶體通過特殊的激活因子PA200確實能識別乙?；慕M蛋白并促進(jìn)它們的降解。由于體細(xì)胞中也PA200, 我們也就有了研究體細(xì)胞中乙?；閷?dǎo)的組蛋白降解的線索。zui終實驗結(jié)果表明，體細(xì)胞中的組蛋白在DNA損傷修復(fù)時，也能通過乙酰化介導(dǎo)的蛋白酶體通路降解。生物通：數(shù)十年的研究已證實了組蛋白和其翻譯后修飾在基因調(diào)控，以及將這些改變傳遞到下一代細(xì)胞中的重要性。精子作為受精卵組成的一部分，其重要性不言而喻，您的這項研究在精子發(fā)生過程中得到了驗證，并指出其中只有少量的組蛋白相關(guān)表觀遺傳信息傳遞給了下一代，那么這個選擇過程是如何進(jìn)行的呢？細(xì)胞如何知道哪些信息需要降解，哪些不需要呢？邱教授：我們并不是*個發(fā)現(xiàn)精子中只有少量組蛋白可傳給下一代，該現(xiàn)象在上世紀(jì)70年代就有人發(fā)現(xiàn)了，我們只是發(fā)現(xiàn)它們通過蛋白酶體降解的機(jī)理。至于如何選擇，非常復(fù)雜。我們?nèi)栽谘芯恐小?br />生物通：組蛋白乙?；腿ヒ阴；c基因調(diào)控關(guān)系密切，這項研究發(fā)現(xiàn)的這種由PA200介導(dǎo)的乙?；到膺^程，與常見的乙酰化修飾過程存在差異嗎？
邱教授：乙酰化修飾過程可能沒有太多的特殊性，可能只是PA200識別乙?；臋C(jī)制與其它的乙酰化結(jié)合蛋白不一樣。
生物通：我們知道，組蛋白的乙?；c其他的泛素化，甲基化修飾等之間也存在關(guān)聯(lián)，那么這種乙?；到膺^程，是否也涉及或者影響到了其他的修飾方式呢？
邱教授：我們有數(shù)據(jù)顯示乙酰化介導(dǎo)的組蛋白降解仍可能需要其它修飾的輔助作用。
生物通：此前同樣是發(fā)表在Cell雜志上一篇文章中，中科院的劉江博士等人發(fā)現(xiàn)精子的表觀遺傳修飾影響了早期胚胎發(fā)育，您認(rèn)為在精子發(fā)生過程中出現(xiàn)的組蛋白降解，是否也會影響到胚胎發(fā)育呢？
邱教授：劉江博士的研究也非常重要，精子DNA甲基化的強(qiáng)勢作用可能正好彌補(bǔ)了精子中組蛋白稀缺的不足。但剩余的精子組蛋白，盡管很少，應(yīng)仍在胚胎發(fā)育中起著重要的作用。同時，卵子中仍有大量的組蛋白，是不是在胚胎發(fā)育中起到補(bǔ)充作用呢？ 來源：生物通