原發(fā)性肝癌是世界五大常見(jiàn)癌癥之一，每年有超過(guò)50萬(wàn)新患者。中國(guó)新病例占了所有肝癌病例的一半以上（55%）。目前臨床上zui主要治療肝癌的方法是手術(shù)切除和肝臟移植，經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞的*法則作為第二線治療。但是由于肝癌復(fù)發(fā)率高、且抗*藥性強(qiáng)，整體治療效果并不理想。因此，對(duì)肝癌發(fā)生發(fā)展分子機(jī)制的研究并結(jié)合肝癌患者臨床資料尋找新的預(yù)后判斷標(biāo)志物與治療靶標(biāo)具有重要意義。近期來(lái)自第二軍醫(yī)大學(xué)的研究人員在肝癌研究中接連取得兩項(xiàng)突破性研究成果，兩篇研究論文均發(fā)表在*期刊《細(xì)胞》旗下的子刊《癌細(xì)胞》（Cancer cell）雜志上。

Ptpn11/Shp2 Acts as a Tumor Suppressor in Hepatocellular Carcinogenesis

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近日來(lái)自*二軍醫(yī)大學(xué)、美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校、美國(guó)桑福德-伯納姆醫(yī)學(xué)研究所（Sanford-Burnham Medical Research Institute）、以及意大利都靈大學(xué)的研究人員組成的一個(gè)研究小組證實(shí)Ptpn11/Shp2在肝細(xì)胞中發(fā)揮重要腫瘤抑制效應(yīng)，在肝細(xì)胞中選擇性敲除Ptpn11/Shp2基因可導(dǎo)致肝臟炎癥及壞死，促使肝癌發(fā)生。新研究發(fā)現(xiàn)將促使人們更深入地了解肝炎與肝癌發(fā)生的分子機(jī)制。領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是的華人科學(xué)家、第二軍醫(yī)大學(xué)特聘教授馮根生。

近來(lái)的一些研究均將Ptpn11基因確定為原癌基因。Ptpn11基因編碼一種稱為Shp2的非受體*磷酸酶，Shp2可在細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子及激素等引發(fā)的下游通路中參與激活Ras-Erk信號(hào)。科學(xué)家們?cè)诙喾N白血病及乳腺癌細(xì)胞及患者腫瘤樣本中均證實(shí)存在Shp2的過(guò)量表達(dá)。

在這篇文章中，馮根生教授領(lǐng)導(dǎo)科研人員研究了Ptpn11/Shp2在肝癌形成中的作用。研究人員證實(shí)在肝細(xì)胞中選擇性敲除Ptpn11/Shp2可引起肝臟炎癥及壞死，導(dǎo)致肝臟出現(xiàn)結(jié)節(jié)再生性增生。在Shp2敲除的基因小鼠中研究人員證實(shí)Shp2缺失引發(fā)的炎癥信號(hào)促進(jìn)了肝癌發(fā)生，導(dǎo)致小鼠自發(fā)性腫瘤及二乙基亞硝胺（DEN）誘導(dǎo)的肝癌風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。在接下來(lái)的實(shí)驗(yàn)中，研究人員進(jìn)一步證實(shí)Shp2在肝細(xì)胞中對(duì)Stat3起重要負(fù)調(diào)控作用，Shp2敲除導(dǎo)致IL-6誘導(dǎo)的Stat3磷酸化水平顯著增高，進(jìn)而增強(qiáng)了肝臟中的炎癥信號(hào)，推動(dòng)了炎癥引發(fā)的肝癌形成。當(dāng)研究人員在肝細(xì)胞中共同敲除Shp2和Stat3時(shí)則*抑制了Shp2缺失對(duì)肝癌形成的促進(jìn)作用。

新研究證實(shí)在肝臟中Shp2起重要的抑癌因子效應(yīng)。結(jié)合以前的研究結(jié)果表明Shp2在腫瘤形成中發(fā)揮致癌因子或是抑癌因子作用與腫瘤細(xì)胞的類型有關(guān)。新研究發(fā)現(xiàn)推動(dòng)研究人員更深入地了解肝癌形成的分子機(jī)制，為開(kāi)發(fā)出治療這一惡性疾病的新策略指明了新方向。

Identification of miRNomes in Human Liver and Hepatocellular Carcinoma Reveals miR-199a/b-3p as Therapeutic Target for Hepatocellular Carcinoma

第二軍醫(yī)大學(xué)免疫學(xué)研究所，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院等處的研究人員通過(guò)深度測(cè)序技術(shù)進(jìn)行人正常肝臟、病毒性肝炎肝臟、肝硬化肝臟和人肝癌microRNA組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)了microRNA-199表達(dá)高低與肝癌患者預(yù)后密切相關(guān)，證明microRNA-199能夠靶向抑制促肝癌激酶分子PAK4而顯著抑制肝癌生長(zhǎng)，從而為肝癌的預(yù)防判斷與生物治療提供了新的潛在靶標(biāo)。

文章的通訊作者是第二軍醫(yī)大學(xué)免疫學(xué)研究所所長(zhǎng)曹雪濤院士，其05年當(dāng)選*院士，主要從事腫瘤*和分子免疫學(xué)方面的研究，以通訊作者在Nature Immunology、Immunity、Blood、J Immunol，Cancer Res, J Biol Chem等SCI收錄的國(guó)外雜志發(fā)表論文上百篇。

microRNA與多種疾病包括癌癥的發(fā)生發(fā)展機(jī)制的研究是近年來(lái)生物醫(yī)學(xué)界的前沿?zé)狳c(diǎn)課題。為了探求在肝癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中哪些microRNA可能發(fā)揮了重要作用，曹雪濤課題組與清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院、浙江大學(xué)免疫所、上海東方肝膽外科醫(yī)院、上海長(zhǎng)征醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院、廣西腫瘤醫(yī)院、中山大學(xué)生命*、華大基因、國(guó)家疾病控制中心等單位聯(lián)合攻關(guān)，先通過(guò)深度測(cè)序技術(shù)獲得了人正常肝臟、病毒性肝炎肝臟、肝硬化肝臟和人肝癌組織的microRNA組數(shù)據(jù)，了解到肝癌與正常肝臟microRNA的差別，通過(guò)4個(gè)獨(dú)立的肝癌患者臨床隊(duì)列分析，發(fā)現(xiàn)人正常肝臟高豐度表達(dá)的microRNA-199在人肝癌中普遍性顯著降低，并且microRNA-199的低表達(dá)與肝癌患者的生存期降低顯著相關(guān)。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)肝癌組織中組蛋白甲基化改變導(dǎo)致了microRNA-199表達(dá)降低，microRNA-199能夠靶向抑制PAK4進(jìn)而抑制下游的ERK信號(hào)通路，從而抑制了肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。通過(guò)肝靶向性腺相關(guān)病毒載體介導(dǎo)的microRNA-199基因治療，顯著延長(zhǎng)了肝癌裸鼠生存期。由此證明microRNA-199是肝癌預(yù)防判斷與治療新的潛在靶標(biāo)，為肝癌生物治療提出了新方法。
該工作是面向我國(guó)重大疾病防治需求和醫(yī)學(xué)界目前普遍重視的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，在國(guó)家“十一五”重大專項(xiàng)以及國(guó)家自然基金委資助下，集基礎(chǔ)研究、生物技術(shù)與臨床標(biāo)本和病人資料分析等多家單位和學(xué)科交叉合作的成果。有關(guān)專家認(rèn)為，該工作揭示的正常與疾病肝臟microRNA組數(shù)據(jù)為后期進(jìn)一步研究microRNA在肝臟生理和肝臟疾病中的作用奠定了基礎(chǔ)。

來(lái)源：生物通