來(lái)自美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院糖尿病、肥胖和代謝研究所(IDOM)的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組近期在新研究中顛覆了科學(xué)家們關(guān)于飲食后機(jī)體代謝的常規(guī)認(rèn)知。這一研究發(fā)現(xiàn)在線發(fā)表在2月19日的《自然醫(yī)學(xué)》(Nature Medicine)雜志上。

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通常在飯后，胰島素會(huì)中斷肝臟中的葡萄糖生成，然而當(dāng)機(jī)體產(chǎn)生胰島素耐受，即當(dāng)胰島素不再能有效降低血糖時(shí)，機(jī)體就會(huì)出現(xiàn)問(wèn)題。

該研究小組曾證實(shí)肝臟中缺失Akt1和Akt2基因的小鼠不僅會(huì)生成胰島素耐受，并會(huì)喪失對(duì)高糖飲食的反應(yīng)。這些小鼠在飲食后血糖仍舊會(huì)維持在高水平。在機(jī)體缺失Akt之時(shí)，另一個(gè)基因Foxo會(huì)持續(xù)發(fā)揮作用，使肝臟“認(rèn)為”機(jī)體處于禁食狀態(tài)。作為響應(yīng)，肝臟會(huì)繼續(xù)生成葡萄糖從而為細(xì)胞持續(xù)供給富能分子。

然而現(xiàn)在，文章的資深作者、IDOM副主任Morris Birnbaum教授卻表示：“在進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)中，我們?cè)酒谕鸄kt 和Foxo基因敲除小鼠在供給食物后，會(huì)由于Akt 和Foxo缺失而在代謝上保持進(jìn)食狀態(tài)。然而，我們驚訝地發(fā)現(xiàn)在飲食后這些小鼠的肝臟做出了正常的響應(yīng)。于是我們不僅質(zhì)疑在Akt 和 Foxo蛋白缺失的情況下是否還有其他的機(jī)制調(diào)控了肝臟和葡萄糖生成？”

這些結(jié)果無(wú)疑與10年前Birnbaum實(shí)驗(yàn)室提出的肝臟代謝經(jīng)典模型前后矛盾。當(dāng)時(shí)Birnbaum團(tuán)隊(duì)證實(shí)Akt蛋白是正常胰島素信號(hào)通路的必需因素。如今，研究小組猜測(cè)在肝臟中一定存在一條備用信號(hào)通路對(duì)葡萄糖代謝起調(diào)控作用。

回顧當(dāng)年

10年前，Birnbaum研究小組在發(fā)表于Science雜志的一項(xiàng)研究中描述Akt2蛋白失活會(huì)引發(fā)小鼠糖尿病。研究人員指出胰島素在這些小鼠的脂肪細(xì)胞和肝臟中無(wú)法發(fā)揮作用。

這表明Akt是胰島素正常發(fā)揮功能的必要條件。從那時(shí)起，通過(guò)Akt蛋白關(guān)閉Foxo1被廣泛認(rèn)為是胰島素調(diào)控血糖的信號(hào)通路。尤其是，當(dāng)Foxo1基因開(kāi)啟時(shí)，其會(huì)推動(dòng)葡萄糖生成。在攝食后，機(jī)體會(huì)通過(guò)Akt抑制Foxo1活性，由此停止葡萄糖生成，確保將血糖維持在一個(gè)安全的范圍內(nèi)。

Birnbaum 說(shuō)：“我們zui初開(kāi)展當(dāng)前實(shí)驗(yàn)的目的是看看如何將這條信號(hào)通路運(yùn)用到代謝調(diào)控的其他領(lǐng)域，這是我們?cè)谖墨I(xiàn)的基礎(chǔ)上，原本期待看到的結(jié)果。”

備份系統(tǒng)

為什么動(dòng)物需要看似多余的信號(hào)通路？研究人員認(rèn)為情況應(yīng)該是在餐前及餐后，胰島素還對(duì)其他組織的受體發(fā)揮了作用，并與肝臟進(jìn)行了溝通。這一候選的器官就是大腦。其他實(shí)驗(yàn)室的研究結(jié)果表明大腦中存在胰島素受體，表明或許存在這樣的一條信號(hào)，然而許多科學(xué)家卻一直不愿意接受這一與數(shù)據(jù)互相沖突的觀點(diǎn)。

Birnbaum實(shí)驗(yàn)室的新研究結(jié)果解釋了為什么科學(xué)家們難于發(fā)現(xiàn)備份信號(hào)通路：因?yàn)楫?dāng)肝臟中的胰島素信號(hào)遭到破壞時(shí)，器官會(huì)喪失對(duì)外界信號(hào)的反應(yīng)能力。

研究小組推測(cè)機(jī)體正常情況下大部分時(shí)間Foxo均處于關(guān)閉狀態(tài)，但是當(dāng)處于糖尿病狀態(tài)時(shí)，F(xiàn)oxo被不恰當(dāng)?shù)丶せ?。非正常狀態(tài)下，F(xiàn)oxo基因開(kāi)放，機(jī)體會(huì)阻止肝臟對(duì)大腦發(fā)出的葡萄糖合成啟動(dòng)或終止信號(hào)做出響應(yīng)?，F(xiàn)在該研究小組正在致力于驗(yàn)證這一假說(shuō)。

來(lái)源：生物通