來自deCODE基因解碼公司（deCODE genetics）的研究人員及其基因泰克（Genentech）公司的同事們發(fā)現(xiàn)了一種可以防止阿爾茨海默氏癥（AD）和老年人認(rèn)知能力衰退的β淀粉樣前體蛋白（APP）基因的變異體。研究結(jié)果還表明了年齡有關(guān)的認(rèn)知能力下降與遲發(fā)性形式阿爾茨海默氏癥（引起癡呆癥的zui常見原因）之間的。相關(guān)論文發(fā)布在7月11日的《自然》（Nature）雜志上，并被選為Nature的頭條新聞。

研究的主要作者、deCODE Genetics的執(zhí)行官Kari Stefansson說：“我們的研究結(jié)果表明遲發(fā)性阿爾茨海默氏癥有可能代表了更普遍的年齡相關(guān)的認(rèn)知能力衰退的一種。同樣重要的是，這些數(shù)據(jù)支持了某些阿爾茨海默氏癥的藥物開發(fā)項(xiàng)目，其中一些已進(jìn)入到了人類臨床試驗(yàn)階段。”
阿爾茨海默氏癥是一種與β-淀粉樣蛋白的生成和累積相關(guān)的漸進(jìn)性神經(jīng)退行性疾病。β-淀粉樣蛋白由β淀粉樣前體蛋白APP水解而來。盡管有幾種突變形式的APP基因與早發(fā)性、侵襲形式的阿爾茨海默氏癥相關(guān)，當(dāng)前支持基因突變?cè)诟Ｒ姷倪t發(fā)性形式疾病中作用的數(shù)據(jù)仍相當(dāng)有限。

在搜尋與阿爾茨海默氏癥相關(guān)的APP基因的低頻變異的過程中，deCODE的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了來自1795名冰島人全基因組序列數(shù)據(jù)中的一個(gè)突變的顯著關(guān)聯(lián)。研究小組證實(shí)相比于患者，這種突變?cè)谘芯康睦夏陮?duì)照群體中明顯更為常見，表明這種突變賦予了對(duì)該疾病的防護(hù)。
 

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Genentech研究小組隨后利用體外檢測(cè)野生型APP細(xì)胞和富含突變等位基因A673T的APP蛋白的細(xì)胞驗(yàn)證了這些發(fā)現(xiàn)。他們證實(shí)在A673T細(xì)胞中β-淀粉樣蛋白生成減少。
Stefansson 說：“我們的遺傳數(shù)據(jù)表明這種突變可以防止阿爾茨海默氏病。我們的研究發(fā)現(xiàn)和Genentech所做的體外研究工作提供了原理上的證明阻斷APP的BACE1裂解可以防止阿爾茨海默氏癥，為展開BACE1抑制劑藥物開發(fā)項(xiàng)目的制藥公司提供了更多的信心。”
為了研究這一保護(hù)性突變與一般認(rèn)知能力衰退之間的，該研究小組還檢測(cè)了年齡在85歲的認(rèn)知能力未受損傷的冰島對(duì)照群體中這一突變的頻率。
進(jìn)一步地?cái)U(kuò)展這項(xiàng)工作，研究小組利用7種檢測(cè)對(duì)年齡為80-100歲的突變攜帶者和非攜帶者進(jìn)行了認(rèn)知功能調(diào)查。研究小組發(fā)現(xiàn)攜帶者與非攜帶者之間存在顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，突變攜帶者的評(píng)分表明具有更好的認(rèn)知力。在排除已知的阿爾茨海默氏癥病例后，研究人員再次發(fā)現(xiàn)攜帶者具有更好的認(rèn)知功能，表明這一突變的保護(hù)效應(yīng)擴(kuò)大到了一般的老年人中。

Stefansson 說：“這些數(shù)據(jù)意味著一般的認(rèn)知能力衰退與遲發(fā)性阿爾茨海默氏癥共享了生物信號(hào)。它也表明阿爾茨海默氏癥的治療方法可能使那些沒有攜帶保護(hù)性突變，也沒有罹患阿爾茨海默氏癥的老年人受益。”
漸進(jìn)性神經(jīng)退行性阿爾茨海默氏癥是癡呆癥zui常見的一種形式。累及了4-8%的老年人群。阿爾茨海默氏癥的神經(jīng)病理學(xué)特征是大腦海馬和皮層灰質(zhì)存在細(xì)胞外淀粉樣斑塊和細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)。

在65歲后年齡特異性阿爾茨海默氏癥的發(fā)病率翻了近乎一番，導(dǎo)致90歲以上人群超過25%的發(fā)病率。
 

來源：生物通