深圳子科生物報道：近年來，癌癥驅(qū)動基因引起了廣泛的關注。不過，人們過去發(fā)現(xiàn)的驅(qū)動突變主要集中在蛋白質(zhì)編碼區(qū)，而廣大的非編碼區(qū)仍被稱為癌癥基因組中的“暗物質(zhì)”。人們有意探索RNA剪接在癌癥中的作用，但由于snRNA重復性等挑戰(zhàn)，從剪接體（spliceosome）的非編碼成分中發(fā)現(xiàn)與癌癥相關的改變也并非易事。

加拿大研究人員近日在人類癌癥基因組的非編碼區(qū)域中發(fā)現(xiàn)了一種新的癌癥驅(qū)動突變。這個名為U1-snRNA的突變?yōu)閹追N類型的癌癥（包括腦癌、肝癌和血液腫瘤）帶來了潛在的治療靶點，有助于研究人員開發(fā)新的治療方法。他們就這一成果在《Nature》雜志上發(fā)表了兩篇論文。

這項研究的負責人之一、安大略癌癥研究所的Lincoln Stein博士表示：“非編碼RNA占了基因組的98%，但它出了名地難研究，而且它不編碼蛋白質(zhì)，因此往往被人們所忽視。通過深入分析這些區(qū)域，我們發(fā)現(xiàn)了一個DNA堿基的改變，它可以引發(fā)多種類型的癌癥。反過來，我們又發(fā)現(xiàn)了一種新的癌癥機制，可針對它來治療疾病。”

在篇論文中，研究人員報道稱大約50%的Sonic hedgehog髓母細胞瘤（Shh-MB）中存在U1-snRNA的熱點突變，而其他亞型的髓母細胞瘤均不存在。此外，這種突變基本不存在于嬰兒病例中，主要發(fā)生在成年人（Shhδ）和青少年（Shhα）中。

他們發(fā)現(xiàn)，U1-snRNA突變發(fā)生在5'剪接位點的結(jié)合區(qū)域，明顯破壞RNA剪接。突變分子介導的可變剪接使腫瘤抑制基因（PTCH1）失活，并使癌基因（GLI2、CCND2）激活。這種分子機制有望成為癌癥治療的新靶點。研究人員希望重新利用現(xiàn)有藥物，通過繞過藥物開發(fā)的早期階段，更快地將其引入臨床。

多倫多病童醫(yī)院的小兒神經(jīng)外科醫(yī)生、發(fā)育和干細胞領域的資深科學家Michael Taylor表示：“我們意外發(fā)現(xiàn)了一種全新的治療方法，能夠?qū)Ω哆@些很難治療且死亡率高的癌癥。DNA堿基中的一個錯誤引發(fā)了含有數(shù)百種突變蛋白的癌癥，我們可利用當前的免疫療法來靶向這些突變蛋白。”

在第二篇論文中，多倫多大學Lincoln Stein教授領導的團隊又在肝細胞癌（HCC）和慢性淋巴細胞性白血?。–LL）的患者身上發(fā)現(xiàn)了U1-snRNA突變。U1的主要功能是通過堿基配對識別5’剪接點，而此突變將優(yōu)先的A-U配對更改為C-G配對，從而形成新的剪接點，并改變了多個基因的剪接模式。

研究人員表示，這項研究證明了剪接體RNA中存在非編碼驅(qū)動突變，也揭示了癌癥中異常剪接的新機制，可能代表了新的治療靶點。同時，他們還認為，驅(qū)動突變的探索應當擴展到更廣泛的基因組區(qū)域。