子科生物報(bào)道：武漢大學(xué)免疫與代謝前沿科學(xué)中心/醫(yī)學(xué)研究院鐘波教授課題組在期刊Nature Cancer上在線發(fā)表題為“The deubiquitinase USP25 supports colonic inflammation and bacterial infection and promotes colorectal cancer”的研究成果。這是該團(tuán)隊(duì)在去泛素化酶調(diào)控炎癥反應(yīng)和腫瘤發(fā)生領(lǐng)域的又一重大突破，文章報(bào)道了去泛素化酶USP25調(diào)控腸道炎癥與感染及腫瘤發(fā)生的重要功能與機(jī)制，為治療腸道疾病提供新靶點(diǎn)。醫(yī)學(xué)研究院2016級(jí)博士研究生王筱蒙為該文的第1作者。

腸道內(nèi)廣泛表達(dá)模式識(shí)別受體（PPRs），PPRs幫助機(jī)體識(shí)別入侵的病原微生物，并激活一系列的免疫反應(yīng)，抑制其感染與復(fù)制并zui終清除感染的病原微生物。以往的研究表明USP25通過(guò)調(diào)控TLR或RLR信號(hào)通路在抗病毒天然免疫中起到重要的作用，而USP25是否能夠調(diào)控腸道炎癥、感染甚至腫瘤尚不清楚。

鐘波教授課題組發(fā)現(xiàn)，與野生型小鼠相比，敲除USP25的小鼠能夠顯著抵抗DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎；在鼠檸檬酸桿菌或鼠傷寒沙門(mén)氏菌感染的模型中，USP25敲除小鼠具有更強(qiáng)的免疫反應(yīng)，并能夠較快清除腸道內(nèi)感染的細(xì)菌；在AOM/DSS結(jié)腸癌模型、AOM/VP結(jié)腸癌模型和APCMin/+腸癌模型中，USP25敲除小鼠腸道腫瘤的數(shù)目及腫瘤發(fā)生率均低于相同基因背景下的野生型小鼠，并且USP25敲除小鼠具有較長(zhǎng)的生存期。

研究人員對(duì)相關(guān)機(jī)制的研究結(jié)果表明，USP25通過(guò)抑制TLR信號(hào)通路降低抗細(xì)菌感染免疫應(yīng)答，促進(jìn)腸道細(xì)菌感染與腸道炎癥反應(yīng)；USP25通過(guò)促進(jìn)Wnt信號(hào)通路并抑制SOCS3/pSTAT3信號(hào)通路促進(jìn)腸道腫瘤發(fā)生。

小分子抑制劑AZ1通過(guò)特異性抑制USP25的活性促進(jìn)腸道抗感染免疫應(yīng)答，減輕腸道炎癥反應(yīng)、抑制細(xì)菌感染與腸道腫瘤發(fā)生。

結(jié)合臨床數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)USP25與結(jié)直腸癌患者的預(yù)后及生存率呈負(fù)相關(guān)。該研究為靶向去泛素化酶治療腸道疾病提供了理論基礎(chǔ)與分子靶標(biāo)。