子科生物報道：卡波氏肉瘤相關(guān)皰疹病毒（Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus，KSHV）和愛潑斯坦-巴爾病毒（Epstein-Barr virus，EBV）屬于γ皰疹病毒亞科，是與惡性腫瘤密切相關(guān)的人類癌癥相關(guān)病毒。2020年11月24日，高福院士團隊在學(xué)術(shù)期刊Nature Communications上在線發(fā)表了題為“Molecular basis of EphA2 recognition by gHgL from gammaherpesviruses”的研究論文，分別解析了KSHV以及EBV糖蛋白gHgL與其共同受體EphA2的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，揭示了這兩種感染人γ皰疹病毒利用gHgL結(jié)合受體EphA2的分子機制，并提供了EphA2可能作為γ皰疹病毒通用受體的證據(jù)，暗示了其它γ皰疹病毒有跨種傳播的風(fēng)險。

　　KSHV和EBV具有廣泛的細(xì)胞嗜性，其中KSHV的靶細(xì)胞主要是B細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，EBV主要感染B細(xì)胞和上皮細(xì)胞。其細(xì)胞嗜性主要取決于病毒囊膜表面的糖蛋白H（gH）和糖蛋白L（gL）。gHgL直接或者間接結(jié)合特異性受體后將受體信號傳遞給融合蛋白gB，啟動病毒與細(xì)胞的膜融合。Ephrin受體酪氨酸激酶A2（ephrin receptor tyrosine kinase A2, EphA2）可作為EBV入侵上皮細(xì)胞的受體，也可作為KSHV入侵內(nèi)皮細(xì)胞的受體。但是gHgL如何識別EphA2，其分子機制尚不清楚。

    通過體外生化實驗，研究人員發(fā)現(xiàn)EphA2的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域（Ligand binding domain, LBD）負(fù)責(zé)與gHgL結(jié)合，且KSHV gHgL與LBD之間的親和力高于EBV gHgL與LBD的親和力（17.5 nM vs 4.12 μM）。研究人員進(jìn)一步分別解析了KSHV及EBV gHgL與EphA2 LBD的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)KSHV和EBV gHgL都是形成長棒狀的異源二聚體，gL位于棒狀結(jié)構(gòu)末端與gH形成緊密結(jié)合；KSHV和EBV gHgL結(jié)合LBD的模式也非常相似，主要通過末端的gL與LBD結(jié)合。一方面gL的N端loop插入到LBD的疏水通道里，另一方面gL的Lloop2和β2折疊結(jié)合LBD的外周區(qū)域，形成較為穩(wěn)定的相互作用。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，KSHV gHgL與LBD存在更大的相互作用面積及更多的相互作用數(shù)，是其親和力高于EBV gHgL的原因。研究人員進(jìn)一步利用細(xì)胞融合實驗對關(guān)鍵結(jié)合位點進(jìn)行了驗證。

　　此外，序列分析發(fā)現(xiàn)KSHV和EBV gL上參與結(jié)合LBD的氨基酸在γ皰疹病毒中相對保守，具備相似的氨基酸性質(zhì)，因此推測其它感染哺乳動物的γ皰疹病毒是否也利用EphA2作為受體。研究人員進(jìn)一步從γ皰疹病毒不同屬中挑選了三種有代表性的病毒AIHV-1、EHV-2和MuHV-4進(jìn)行驗證。細(xì)胞融合實驗證明這三種病毒的gHgL蛋白能結(jié)合宿主的EphA2，而且AIHV-1和EHV-2的gHgL也能結(jié)合人的EphA2，提示這些病毒具備感染人的潛力。

　　該項工作系統(tǒng)地研究了這兩種感染人γ皰疹病毒利用gHgL結(jié)合受體EphA2的分子機制，為中和抗體及抗病毒抑制劑的研發(fā)提供了理論指導(dǎo)，并發(fā)現(xiàn)其它γ皰疹病毒也可能利用EphA2作為受體，提示其它γ皰疹病毒具有跨種傳播的風(fēng)險，為科學(xué)防控提供了理論依據(jù)。