去年秋天，千人基因組計劃(1000 Genomes Project)揭示了人類基因組中8800萬個突變，但科學家們并不清楚其中大部分突變對于人體健康的意義。而且遺傳變異與疾病之間的已知關聯，其實很多也并不明確?？茖W家們如何能準確確定哪些基因或遺傳變異是真正有害的呢？

患有罕見疾病的患者常常會被這種不確定性困擾，他們在無數次被醫(yī)生檢查和檢測之后，通過測序了解了自己的全部或部分基因組，這些測序能提供了一些有希望的答案，但要揭示因果關系，并在此基礎上制定一個治療計劃，依然不容易。來自比利時魯汶大學的免疫學家Adrian Liston說，即使是知道患者的突變，也不一定就能起到治療的作用。

外顯子組測序，也就是覆蓋了編碼蛋白基因組中1%-2%的序列，一般來說會揭示30,000 個遺傳變異，這需要仔細的被評估。生物信息學工具方面的發(fā)展也令研究人員快速的縮小了龐大的突變列表。一些平臺也幫助研究人員構建了因果關系列表。這些步驟很重要, 因為在動物模型或者細胞系中檢測候選基因需要大量的資源。

那目前發(fā)現的罕見病，有哪些決定性的基因變異呢？

比如Russell-Silver綜合征和Beckwith-Wiedemann綜合征。Russell-Silver綜合征的癥狀為身材矮小，肢體或面部不對稱。這種疾病與H19和IGF2兩個基因的甲基化不足有關。Beckwith-Wiedemann綜合征則是一種先天過度生長的疾病，其特征為兒童期癌癥風險增加，以及出生體重超標等。

美國賓州大學的研究人員開發(fā)出一種新技術，以小鼠為模型，比較了正常小鼠和Russell-Silver綜合征小鼠的基因組。在細胞群體水平，Russell-Silver小鼠表達母本和父本的H19。之后，他們利用一種分子探針來檢測母本和父本之間RNA的單核苷酸變化。這種方法測定了單細胞中特異的變異表達。他們發(fā)現，對于Russell-Silver綜合征小鼠，一些細胞有著母本和父本的RNA（異常），而另一些細胞只有母本RNA（正常）。

此外，還有一組研究人員分析了來自英國和愛爾蘭的4000多個家庭（這些家庭中至少有一個孩子受發(fā)育障礙影響），并采用了一種計算策略來識別具有相似臨床特征、在相同基因共有破壞性遺傳變異的患兒。通過比較患兒與60000多名研究參與者（他們同意分享其遺傳學數據以支持醫(yī)學研究）中觀察到的遺傳變異，研究團隊確定了四種之前未曾闡明的遺傳疾病。

研究團隊在這些家庭成員的基因組中篩選了18000個蛋白編碼基因，尋找可能阻止每個蛋白起作用的變異，并發(fā)現有74個基因突變可能發(fā)揮作用。這些基因中的四個基因，與ExAC數據集對比顯示，與沒有患發(fā)育障礙的兒童相比，這些破壞性的基因變異，富集在發(fā)育障礙患兒當中。

在發(fā)育障礙患兒中，破壞性的變異會影響腦發(fā)育、早期胚胎發(fā)育過程中心臟和其他器官形成、骨骼發(fā)育相關的基因。對這四種新疾病中的每一種來說，研究人員發(fā)現，攜帶等價基因突變的小鼠，具有類似于人類疾病的許多特征。

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