八月三日，來自華東師范大學、中科院上海藥物研究所和中山大學的研究人員，在學術期刊《Journal of Biological Chemistry》在線發(fā)表題為“Regulation of Ubiquitin-like with PHD and RING Finger Domain 1 (UHRF1) Protein Stability by Heat Shock Protein 90 Chaperone Machinery”的研究論文。這項研究將UHRF1確定為熱休克蛋白Hsp90一個新的客戶蛋白（client protein），并闡明了UHRF1穩(wěn)定性和功能的調控作用。 

本文通訊作者為華東師范大學生命科學學院副院長、上海市調控生物學重點實驗室副主任翁杰敏教授及其課題組副教授李紀文。翁杰敏教授1994年獲得美國Vermont大學微生物和分子遺傳學博士學位，之后在美國國立衛(wèi)生研究院從事博士后研究，1997年至2007年間先后擔任美國貝勒醫(yī)學院分子和細胞生物學系助理教授、副教授。翁杰敏教授長期從事細胞核激素受體調控基因表達的分子機制以及表觀遺傳分子機制方面的研究，其領導的實驗室研究細胞核激素受體共調控因子并獲得許多突破性成果，已在核心期刊發(fā)表論文近70篇，包括Cell、Nature、Science等*期刊，其研究論文他引達2000多次，并于2001年榮獲美國內分泌學協會的青年科學家獎。

UHRF1zui初是在酵母單雜交篩選中分離出來的，作為一個與拓撲異構酶II基因啟動子內CCAAT盒結合的蛋白質。目前，公眾認為，UHRF1（在人類中被稱為ICBP90，在小鼠中被稱為Np95）在細胞周期S期中通過將DNMT1靶定到DNA復制叉，而在DNA維持性甲基化作用中發(fā)揮至關重要的作用。UHRF1本身通過半甲基化CpG二核苷酸的協同識別，與DNA復制叉結合。然后，DNMT1zui有可能通過與UHRF1和泛素化的H3相互作用而被招募，后者是由UHRF1的E3連接酶活性催化。除了在DNA甲基化中的關鍵作用之外，UHRF1基因也被稱為細胞增殖的一個關鍵調節(jié)因子。大量的研究表明，UHRF1在各種癌癥中是過度表達的，其過度表達與腫瘤進展相關。此外，有研究表明，UHRF1的過度表達可驅動細胞增殖，而敲除UHRF1可導致強大的細胞周期阻滯，DNA損傷和化療藥物的過敏性，以及細胞凋亡增加?？傊?，這些研究指出，UHRF1不僅是一種腫瘤標志物，同時也是適用于癌癥治療的潛在靶標。但是，目前還沒有報道的小分子，能夠抑制UHRF1活性或誘導其降解。

Hsp90（90 kDa的熱休克蛋白）是真核細胞*的一種zui豐富、zui保守的分子伴侶。與HSP70不同，HSP90不需要大多數蛋白質的從頭折疊，但是可促進一組選定的蛋白質（稱為HSP90）客戶蛋白的zui終成熟。Hsp90的客戶蛋白富含蛋白激酶、轉錄因子、核激素受體和調節(jié)蛋白。zui常見的是，Hsp90可有利于它們的穩(wěn)定以及經由小分子抑制劑（如17-AAG）引起的HSP90激活和失活。鑒于許多癌基因已被證明是Hsp90的客戶蛋白，與正常組織相比，HSP90在腫瘤中高表達，因此Hsp90抑制劑的發(fā)展，已成為腫瘤治療的新策略。

在對誘導UHRF1蛋白降解的小分子進行高通量篩選的過程中，該研究小組確定了Hsp90 抑制劑17-AAG。他們提供的證據表明，UHRF1可與HSP90分子伴侶復合物相互作用，并且是一種新型的Hsp90客戶蛋白。用17-AAG或17-DMAG對UHRF1進行藥理學抑制，可導致UHRF1泛素化和蛋白酶體依賴性降解。

有趣的是，這種HSP90抑制劑誘導的UHRF1降解，不依賴于CHIP和CUL5——兩個先前確定的Hsp90客戶蛋白泛素E3連接酶。此外，這種降解既不依賴于UHRF1的內在E3連接酶，也不依賴于E3連接酶SCFβ-TrCP——與UHRF1穩(wěn)定性的調控有關。這項研究也提供證據表明，HSP90抑制劑可以部分地通過其誘導的UHRF1降解，而抑制癌細胞的增殖?？傊?，這些研究結果，將UHRF1確定為一種新型的Hsp90客戶蛋白，并闡明了UHRF1穩(wěn)定性和功能的調節(jié)作用。