具有PDZ結(jié)合基序（TAZ）的YES相關(guān)蛋白（YAP）/轉(zhuǎn)錄激活物，正成為響應(yīng)生物化學(xué)和生物物理線索的細(xì)胞命運(yùn)關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，但在健康和疾病中它們對(duì)于調(diào)節(jié)血管穩(wěn)態(tài)的作用尚不清楚。來(lái)自加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究人員9月26日在《PNAS》發(fā)表的一項(xiàng)研究表明，在擾動(dòng)流場(chǎng)（disturbed flow）所致的動(dòng)脈粥狀硬化中，YAP/TAZ是重要的機(jī)械轉(zhuǎn)換器（mechanotransducers）。杰出華人科學(xué)家、擁有世界6頂院士桂冠的錢煦教授和Yi-Shuan J. Li是本文共同通訊作者，華人科學(xué)家、加州大學(xué)圣地亞哥分校的管坤良教授也是本文共同作者之一。

動(dòng)脈粥樣硬化（Atherosclerosis）是急性心肌梗死、缺血性腦卒中zui常見(jiàn)的原因，是由動(dòng)脈壁內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)而引起的。作用于動(dòng)脈管壁的血流動(dòng)力，對(duì)于確定內(nèi)皮細(xì)胞（ECs）的功能和表型起到了至關(guān)重要的作用。在動(dòng)脈樹(shù)的直線部分，血液流動(dòng)模式是層流的，具有顯著的正向（層流剪切力，LS），由此在ECs中產(chǎn)生的基因表達(dá)和結(jié)構(gòu)/功能后果是動(dòng)脈粥樣硬化保護(hù)性，即抗增殖和抗炎作用。相反，在分支點(diǎn)和主動(dòng)脈弓部的局部流動(dòng)模式被打亂，從而有了少許正向分量的振蕩（振蕩剪切應(yīng)力，OS），并且EC表型和基因表達(dá)是動(dòng)脈粥狀硬化易發(fā)性的（atheroprone），即促增殖和促炎性。因此，響應(yīng)具有或不具有明確方向的流動(dòng)模式的不同力傳導(dǎo)機(jī)制，可導(dǎo)致動(dòng)脈樹(shù)的不同區(qū)域中不同的EC表型。多通路介導(dǎo)的流動(dòng)調(diào)節(jié)功能結(jié)果（抗動(dòng)脈粥樣硬化與促動(dòng)脈粥狀硬化）已經(jīng)得以確定，但是關(guān)于下游功能效應(yīng)物的信息，相對(duì)還是缺乏的。

YAP和TAZ正成為器官生長(zhǎng)控制和腫瘤抑制中的一個(gè)主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)器。YAP和TAZ（YAP和TAZ）活性是由Hippo通路激酶大腫瘤抑制劑（LATS）依賴性磷酸化而被規(guī)范調(diào)節(jié)的。Hippo信號(hào)通路的調(diào)節(jié)異常和YAP / TAZ的過(guò)度活化，已經(jīng)在許多類型的人類癌癥中有過(guò)報(bào)道。YAP/TAZ被保留在細(xì)胞質(zhì)中，并且當(dāng)被磷酸化時(shí)在基因轉(zhuǎn)錄中是不活躍的；相反，YAP/TAZ的去磷酸化形式可易位到細(xì)胞核，通過(guò)與轉(zhuǎn)錄因子合作伙伴（如TEA結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)錄因子TEADs）的相互作用，而促進(jìn)靶基因的轉(zhuǎn)錄。

許多生物化學(xué)因素，如細(xì)胞因子（如IL-6）、生長(zhǎng)因子（例如EGF）和藥物（如他汀類藥物）已被證明可調(diào)節(jié)YAP/TAZ活動(dòng)和功能性結(jié)果。zui近有研究報(bào)道，在調(diào)節(jié)干細(xì)胞命運(yùn)的過(guò)程中，YAP/TAZ可作為響應(yīng)細(xì)胞外生物物理線索的主要機(jī)械傳感器，如細(xì)胞的幾何形狀和剛度矩陣。YAP已被證明可在頸動(dòng)脈狹窄的進(jìn)展中調(diào)節(jié)血管重塑。兩個(gè)YAP / TAZ轉(zhuǎn)錄靶標(biāo)——CYR61和CTGF，在動(dòng)脈粥樣硬化的或受傷的人體動(dòng)脈中高表達(dá)，但在正常的人體動(dòng)脈中則沒(méi)有。然而，在健康和疾病中，YAP/TAZ是否調(diào)解“在血管內(nèi)平衡的血液動(dòng)力學(xué)調(diào)控中發(fā)揮重要作用”的一個(gè)機(jī)械敏感通路，還有待于確定。

在這項(xiàng)研究中，研究人員提供的證據(jù)表明，致動(dòng)脈粥樣化的OS，而不是動(dòng)脈粥狀化保護(hù)性的LS，可在體內(nèi)外導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞中的YAP/TAZ磷酸化和核定位。因此，研究人員推測(cè)，OS信號(hào)通過(guò)YAP / TAZ誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的增生和炎性反應(yīng)以及隨之發(fā)生的動(dòng)脈粥樣化形成。這些結(jié)果表明，敲除YAP / TAZ可抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和炎癥的OS誘導(dǎo)，從而驗(yàn)證了這一假說(shuō)；相反，YAP / TAZ的過(guò)表達(dá)可導(dǎo)致這些粥狀硬化易發(fā)性EC表型的表達(dá)。

此外，該研究小組發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物——降低膽固醇的藥物，在ECs中可通過(guò)YAP/ TAZ失活增強(qiáng)動(dòng)脈粥樣化保護(hù)性。這些研究結(jié)果為探索YAP / TAZ在動(dòng)脈粥樣硬化小鼠模型中的調(diào)節(jié)作用，提供了理論基礎(chǔ)。研究人員開(kāi)展的體內(nèi)研究表明，在載脂蛋白E缺乏型（ApoE −/−）小鼠中，YAP／TAZ的系統(tǒng)性抑制，可減弱由于部分結(jié)扎（PL）程序誘發(fā)的動(dòng)脈粥樣化病變發(fā)展，這表明YAP / TAZ在內(nèi)皮細(xì)胞的活化，對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展起著重要作用。因此，這些研究結(jié)果確定了YAP / TAZ活化在介導(dǎo)“由擾動(dòng)流場(chǎng)作用誘發(fā)的動(dòng)脈粥狀化形成中”所起的作用，并對(duì)于動(dòng)脈粥狀硬化提供了機(jī)械性和治療性的見(jiàn)解。

（深圳子科生物報(bào)道）