來自同濟大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，研究人員發(fā)表了一種以生長因子為基礎(chǔ)的細胞轉(zhuǎn)分化新方法，這一方法不僅規(guī)避了傳統(tǒng)病毒介導(dǎo)的誘導(dǎo)方法的外源基因插入，免疫原性，而且極大改善了已有的小分子化合物誘導(dǎo)方法中存在的效率偏低的問題。

    神經(jīng)退行性疾病是大腦或脊髓的神經(jīng)細胞的結(jié)構(gòu)和功能喪失導(dǎo)致的神經(jīng)疾病，此類疾病對人類特別是老年人的健康構(gòu)成了巨大的威脅。過去的臨床研究中，人們試圖通過化學(xué)藥物治療這些疾病，但都沒有取得好的效果。然而，近年來生成可以替代受損組織的細胞的再生醫(yī)學(xué)手段，為這些疾病的治療帶來了曙光。因此，神經(jīng)前體細胞在再生醫(yī)學(xué)和基礎(chǔ)研究領(lǐng)域都具有巨大的應(yīng)用潛力。

    目前體外獲得神經(jīng)前體細胞的方法主要有兩種。一種是通過誘導(dǎo)多能干細胞（iPS）技術(shù)是將體細胞轉(zhuǎn)變?yōu)榕咛ジ杉毎麡拥臓顟B(tài)，進而分化產(chǎn)生神經(jīng)前體細胞。另外一種是細胞轉(zhuǎn)分化技術(shù)，可將體細胞在一些譜系特異性轉(zhuǎn)錄因子或者小分子化合物的作用下，直接轉(zhuǎn)變產(chǎn)生神經(jīng)前體細胞。盡管誘導(dǎo)多能干細胞技術(shù)和轉(zhuǎn)分化技術(shù)為細胞治療帶來了的曙光，但是這兩種方法也都有自己的局限之處。一方面，借助于逆轉(zhuǎn)錄病毒、慢病毒等方法，外源病毒基因序列會插入正常細胞的基因組內(nèi)，引起基因組的不穩(wěn)定并且具有潛在致瘤風險。另一方面，小分子化合物介導(dǎo)的細胞轉(zhuǎn)分化具有操作相對復(fù)雜、花費時間較長及機制不明確等問題。

    研究人員提供了一種以生長因子為基礎(chǔ)的細胞轉(zhuǎn)分化手段，體外從哺乳動物體細胞誘導(dǎo)獲得有功能的神經(jīng)前體細胞。該方法通過利用特定生長因子來調(diào)控細胞上下游的信號通路，經(jīng)過3-4周時間，實現(xiàn)了安全、非整合型的、的細胞轉(zhuǎn)分化方法，成功在體外誘導(dǎo)生成神經(jīng)前體細胞。這種生長因子誘導(dǎo)生成的神經(jīng)前體細胞與小鼠腦內(nèi)新生的神經(jīng)前體細胞相比，無論是在轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)上，還是體內(nèi)外的分化潛力上都十分相似。相比于現(xiàn)有的誘導(dǎo)神經(jīng)前體細胞的方法，這一方法一方面規(guī)避了傳統(tǒng)病毒介導(dǎo)的誘導(dǎo)方法的外源基因插入，免疫原性；又通過使用生長因子降低了潛在的致瘤性；另一方面，又極大改善了已有的小分子化合物誘導(dǎo)方法中存在的效率偏低的問題。

   之后，研究人員進一步利用高通量測序技術(shù)發(fā)現(xiàn)這種生長因子誘導(dǎo)生成神經(jīng)前體細胞是一個漸進變化的過程，包括起始狀態(tài)，中間狀態(tài)，成熟狀態(tài)以及穩(wěn)定狀態(tài)。相應(yīng)的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在這兩個過程中均由體細胞特異性的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)向神經(jīng)前體細胞特異性的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)靠攏。

    更為重要的是，無論是在這種生長因子誘導(dǎo)生成神經(jīng)前體細胞的方法，還是此前我校裴鋼教授課題組發(fā)表的小分子化合物誘導(dǎo)生成神經(jīng)前體細胞的方法，均在細胞命運轉(zhuǎn)變過程中會經(jīng)歷一個短暫的“部分重編程”的狀態(tài)。在這個狀態(tài)下，三胚層特異性的基因以及與多能性相關(guān)的基因處于激活狀態(tài)，相應(yīng)的表觀遺傳修飾也部分建立起來。由此可見，這類非整合型的直接誘導(dǎo)生成神經(jīng)前體細胞的策略仍然存在潛在的安全問題。在未來的應(yīng)用研究中，思考如何在獲得的功能細胞中，排除這種部分重編程的細胞，具有十分重要的意義。