研究人員在模式生物果蠅中建立PINK1/Parkin誘導(dǎo)的神經(jīng)元退化的疾病模型，從而揭示了PINK1的自磷酸化修飾以及PINK1激酶介導(dǎo)的Parkin磷酸化修飾在線粒體質(zhì)量監(jiān)控中起重要作用。

作為細(xì)胞的能量工廠，線粒體對(duì)于維持細(xì)胞的正常生理功能十分重要。一系列外界環(huán)境因素的干擾或者內(nèi)部遺傳基因的突變?cè)斐删€粒體損傷，損傷的線粒體若不能及時(shí)清除會(huì)引起許多種疾病的發(fā)生，其中就包括帕金森氏綜合癥，第二常見的神經(jīng)退行性疾病。

早期的研究報(bào)道帕金森氏綜合癥致病基因pink1和parkin的突變會(huì)引起功能缺陷線粒體在細(xì)胞中的滯留，大量形態(tài)瓦解和功能喪失線粒體釋放促凋亡因子，終造成細(xì)胞死亡，因此PINK1和Parkin主要通過促進(jìn)損傷線粒體的自嗜清除行使線粒體質(zhì)量監(jiān)控功能，但PINK1和Parkin是如何在不破環(huán)正常線粒體的前提下選擇性標(biāo)記損傷線粒體從而促進(jìn)它的自嗜清除仍然需要進(jìn)一步的研究。

實(shí)驗(yàn)室在模式生物果蠅中建立PINK1/Parkin誘導(dǎo)的神經(jīng)元退化的疾病模型，旨在進(jìn)一步解析PINK1/Parkin介導(dǎo)的線粒體質(zhì)量監(jiān)控通路的分子機(jī)理。

研究人員運(yùn)用Phos-tag電泳手段，發(fā)現(xiàn)果蠅PINK1蛋白存在自身磷酸化修飾，且通過質(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn)果蠅PINK1蛋白只在346位*存在磷酸化修飾。在果蠅復(fù)眼中表達(dá)線粒體定位的PINK1和Parkin能引起光受體神經(jīng)元退化，而346位*突變成**抑制PINK1/Parkin導(dǎo)致的細(xì)胞壞死表型。

他們還進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)PINK1的自身磷酸化修飾對(duì)于激活它對(duì)Parkin的激酶活性是必需的，作為PINK1的直接底物，破壞PINK1介導(dǎo)的Parkin磷酸化修飾也能大大緩解PINK1/Parkin引起的光受體神經(jīng)元死亡表型。

此外，通過剖析PINK1和Parkin 磷酸化修飾在線粒體質(zhì)量監(jiān)控通路中的機(jī)制，研究人員發(fā)現(xiàn)PINK1的自磷酸化修飾對(duì)于招募Parkin易位到線粒體上以及激活下游Parkin泛素連接酶活性都是必需的，有趣的是Parkin磷酸化修飾的缺失并不影響它的線粒體定位，但大大抑制了自身活性和PINK1/Parkin 下游通路的激活。

后這項(xiàng)研究通過體內(nèi)Knock-in實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)自磷酸化缺陷型PINK1表現(xiàn)出pink1突變體相似的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的退化和線粒體的崩潰表型，從而體內(nèi)證明PINK1 346位*的自磷酸化修飾在線粒體質(zhì)量控制中的關(guān)鍵的作用。

這些研究工作建立了PINK1蛋白激酶招募泛素連接酶Parkin的分子機(jī)制，有助于更加深入了解因線粒體損傷造成帕金森氏綜合癥的致病機(jī)理，為PD的治療提供有效的理論依據(jù)。