一、注射用水設(shè)備系統(tǒng)介紹

      注射用水(Water For Injection,以下簡稱WFI)系統(tǒng)是由發(fā)生裝置（多效蒸餾水機(jī)）、儲(chǔ)存-分配系統(tǒng)等部分構(gòu)成，本文僅涉及儲(chǔ)存-分配系統(tǒng)的內(nèi)容。
      WFI儲(chǔ)存-分配系統(tǒng)（WFI Storage and Distribution System)是由儲(chǔ)罐、輸送泵、不銹鋼管路、換熱器、用水 點(diǎn)閥門以及一些檢測設(shè)備等構(gòu)成。系統(tǒng)在設(shè)計(jì)上應(yīng)能 有效防止微生物及細(xì)菌內(nèi)毒素的滋生和污染，便于系統(tǒng)滅菌，滿足無菌生產(chǎn)用水的要求。

二、WIF儲(chǔ)存-分配系統(tǒng)整體設(shè)計(jì)要求
       (1)   WFI系統(tǒng)采用循環(huán)式管路設(shè)計(jì)，整個(gè)WFI儲(chǔ)存- 分配系統(tǒng)的溫度低點(diǎn)不得低于70 V。
       (2)   循環(huán)管路的設(shè)計(jì)應(yīng)在滿足各個(gè)用水點(diǎn)生產(chǎn)要求 的前提下,始終保證回到儲(chǔ)罐的WFI流速不低于1.0 m/s。
       (3)   系統(tǒng)的設(shè)計(jì)應(yīng)避免產(chǎn)生死角，盲管至少符合“3d”標(biāo)準(zhǔn)，以防止水滯留而滋生微生物。
       (4)   系統(tǒng)的設(shè)計(jì)應(yīng)能實(shí)現(xiàn)*排空(好能配有壓 縮空氣裝置進(jìn)行管道吹干），水平管道應(yīng)保證0.5%?1%的斜度(視水平管道的長短而定）。
       (5)   始終維持系統(tǒng)相對正壓。
       (6)   系統(tǒng)能實(shí)現(xiàn)滅菌功能。
       (7)   系統(tǒng)在回水電導(dǎo)率超標(biāo)、TOC值不合格時(shí)，管道有自動(dòng)排放的功能。
       (8)   系統(tǒng)應(yīng)有可靠的保溫措施，保溫材料應(yīng)該是非纖維性的材料^
       (9)   系統(tǒng)的設(shè)計(jì)和建造應(yīng)符合ISPE和 ASME BPE—2009 (TheAmerican Society of Mecha­nical Engineers/ 美國機(jī)械工程協(xié)會(huì)、Bioprocessing Equipment/生物加工設(shè)備）的相關(guān)規(guī)定。

三、WFI儲(chǔ)存-分配系統(tǒng)各組成部分的建造要求
3.1 WFI儲(chǔ)罐
       3.1.1  儲(chǔ)罐容積
       儲(chǔ)罐容積的確定主要取決于3方面的要求：
       (1)   兼顧制水設(shè)備產(chǎn)水速度和生產(chǎn)不斷變化的用水量，保證足夠的緩沖余地。
       (2)   確保制水設(shè)備在大部分時(shí)間內(nèi)能夠連續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)， 避免因?yàn)橹扑O(shè)備的頻繁開機(jī)和停機(jī)而降低各公用工程系統(tǒng)的利用率，使設(shè)備受到不良影響。
       (3)   在產(chǎn)水設(shè)備發(fā)生故障或因系統(tǒng)消毒而不能產(chǎn) 水時(shí)，可以提供短期的儲(chǔ)備水量。在確定儲(chǔ)備余量時(shí)， 應(yīng)考慮能夠足夠完成一批產(chǎn)品、某一工作周期或其他的適當(dāng)?shù)男枨蟆?/span>

3.1.2   儲(chǔ)罐形式
儲(chǔ)罐的形式主要有立式罐和臥式罐2種。
      立式罐的優(yōu)點(diǎn)是可使用的容積（有效容積）大、制造成本低、占地面積小、內(nèi)部易清潔排空、噴淋球的設(shè) 計(jì)相對簡單。
      臥式罐的優(yōu)點(diǎn)是外形低矮，受水站房間高度的限 制小。但其占地面積大，內(nèi)部清潔用噴淋球的設(shè)計(jì)難度大,一般至少安裝2個(gè)噴淋球。
      具體選用立式罐還是臥式罐，要結(jié)合水罐設(shè)計(jì)容積、場地面積和房間高度等多方面的因素綜合考慮。如 果不考慮空間影響因素，一般情況下，儲(chǔ)罐容積在10t以內(nèi)選用立式罐，容積超過10t宜選用臥式罐。

3.1.3儲(chǔ)罐材質(zhì)及表面處理
      與WFI直接或間接接觸的罐體及部件的材質(zhì)均需 使用經(jīng)供應(yīng)商鑒定確認(rèn)的AISI 316L不銹鋼材質(zhì)，其對應(yīng)的國標(biāo)牌號是OOCrl 7Ni 14Mo2。
罐體內(nèi)表面需要經(jīng)過電解拋光處理，表面粗糙度為Ra<0.4 M,m,同時(shí)所有與WFI接觸的表面應(yīng)該沒有任 何可能妨礙正確清洗的裂縫和尖銳的邊緣及縫隙。
      罐體外包的保溫材料效果可靠，保溫材料應(yīng)該完 全密封于保溫層內(nèi)，外表面覆蓋AISI 304不銹鋼板，厚度運(yùn)不小于1.5 mm,其對應(yīng)的國標(biāo)牌號是06Crl9Nil0。 

3.1.4儲(chǔ)罐溫度和壓力

      WFI儲(chǔ)罐設(shè)計(jì)溫度為0?135 °C，設(shè)計(jì)壓力不低于 0.4 MPa。WFI儲(chǔ)罐是應(yīng)符合國家壓力容器的設(shè)計(jì)、制造 和檢測的相關(guān)規(guī)定，并有第三方檢測證書。

3.1.5儲(chǔ)罐附件 

3.1.5.1呼吸器
      呼吸器配備0.22 |xm的疏水性PTEF濾芯，能夠在位滅菌,有完整性測試接口，配備電加熱裝置使其能時(shí)刻保證濾芯的干燥。

3.1.5.2噴淋球
      噴淋球的設(shè)計(jì)要能夠保證噴淋到罐內(nèi)每一個(gè)部位,供應(yīng)商在交貨前需要做核黃素噴淋實(shí)驗(yàn),提供有關(guān) 清洗效果的驗(yàn)證文件。
3.1.5.3爆破片和安全閥
      罐體上必須安裝爆破片或安全閥。爆破片和安全閥均采用衛(wèi)生型設(shè)計(jì)。在WFI儲(chǔ)罐上推薦使用爆破片，對于今后的維護(hù)相對簡單。

3.1.5.4液位計(jì)
      目前WFI儲(chǔ)罐上長用的液位計(jì)主要有3種，分別是靜壓式、電容式、壓差式。無論哪種形式的液位計(jì)均需滿足衛(wèi)生型設(shè)計(jì)。
      靜壓式液位計(jì)顯示結(jié)果誤差太大，因此不推薦使用。電容式液位計(jì)的安裝對房間高度有要求，因?yàn)槿绻块g太矮而儲(chǔ)罐又很高，則一旦儲(chǔ)罐就位后液位計(jì)就 再也不能從罐上取出，造成今后維護(hù)困難。但電容式液 位計(jì)價(jià)格較低，如果儲(chǔ)罐容積較小則適合使用電容式液位計(jì)。壓差式液位計(jì)讀數(shù)準(zhǔn)確，且不受安裝空間的限制，雖然價(jià)格略高，但適合WFI儲(chǔ)罐使用。

3.1.5.5溫度傳感器和壓力變送器
      WFI儲(chǔ)罐上需配備溫度傳感器和壓力變送器,均需 有信號輸出功能,且屬于衛(wèi)生型設(shè)計(jì)。

3.2循環(huán)水泵 

3.2.1技術(shù)要點(diǎn)
      WFI水系統(tǒng)一般使用離心式水泵,且必須選用符合 衛(wèi)生型結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的產(chǎn)品。
      水栗的材質(zhì)采用AISI316L的不銹鋼，經(jīng)過電解拋 光并鈍化處理。
水栗自潤滑，不額外添加潤滑劑，密封墊能夠耐受 系統(tǒng)滅菌的溫度（121 °C)。結(jié)構(gòu)上能排凈泵頭內(nèi)的積 水，在安裝時(shí)栗出口應(yīng)該斜向上45°,以避免出現(xiàn)氣穴現(xiàn)象。
      水泵的衛(wèi)生型設(shè)計(jì)在結(jié)構(gòu)上重要的2點(diǎn)是全開式葉輪和衛(wèi)生型設(shè)計(jì)的特殊0型圈密封槽。

3.2.2雷諾數(shù)和回水流速

      為保證WFI管道內(nèi)形成湍流，從流體力學(xué)角度考 慮，雷諾數(shù)辦一般的設(shè)計(jì)值在4 600左右。雷諾數(shù)的計(jì)
算公式：
       Re=dwp/μ
       式中
       d——管道直徑(m);
       w——流速(m/s) 
       p——密度(kg/m3);
       μ——流體黏度(Pa.s)。
      在實(shí)際的工程實(shí)施過程中，由于雷諾數(shù)不能進(jìn)行測量，因此還是以回水流速作為表征來評定WFI管路內(nèi)的湍流情況。
      WFI儲(chǔ)存-分配水系統(tǒng)對大用水量時(shí)的回水流速是有要求的，至少不應(yīng)低于1 m/s。由于用水量是不斷變化的，因此WFI系統(tǒng)的水泵必須配套變頻控制器，根據(jù)回水流量計(jì)的信號來不斷調(diào)整水泵的頻率，控制水泵 的轉(zhuǎn)速，始終保證WFI系統(tǒng)的回水流速在設(shè)計(jì)范圍之內(nèi)。 

3.2.3備用泵
      目前有的藥廠使用在線布置備用泵的做法，即將2個(gè)水泵并聯(lián)或串聯(lián)安裝，本文不推薦這種方式。關(guān)于在線安裝備用泵的做法,也值得商榷。因?yàn)楫?dāng)運(yùn)行的水栗 出現(xiàn)故障時(shí)，直接將管道連接至并排安裝的備用泵，雖 然確實(shí)可以節(jié)省系統(tǒng)維修排除故障的時(shí)間，但是這種做法其實(shí)是不符合GMP要求的。因?yàn)楫?dāng)系統(tǒng)接入新的水泵時(shí)，為保證整個(gè)WFI無菌安全生產(chǎn)的質(zhì)量要求，必須對整個(gè)WFI儲(chǔ)存-分配系統(tǒng)進(jìn)行清潔、滅菌處理，因 此車間停產(chǎn)時(shí)間并沒有縮短。

      好的解決方案是在WFI系統(tǒng)內(nèi)配置質(zhì)量優(yōu)的。


      雙管板換熱器具有很高的安全性，圖4為雙管板換 熱器剖面示意圖，A和B是2塊不銹鋼圓板，無縫不銹鋼管與B板脹管密封，與A板焊接。WFI走管程，冷卻水走 殼程。萬一無縫不銹鋼管和B板間密封處發(fā)生滲漏，則 冷卻水會(huì)由此處滲出，絕不可能和管程內(nèi)的WFI相混。 即使無縫不銹鋼管和A板間的密封處發(fā)生泄漏，則WFI 會(huì)從此處滲出，也不會(huì)和冷卻水相混。所以雙管板換熱器為WFI系統(tǒng)提供了安全的換熱解決方案。


      雙管板換熱器的缺點(diǎn)是換熱效率低，而且由于加工難度高，雙管板換熱器的造價(jià)非常高。由于實(shí)現(xiàn)同樣的換熱能力雙管板換熱器需要更大的安裝空間，因此在項(xiàng)目建造過程中需要提前考慮這方面的因素。圖4雙管板換熱器剖面示意圖。

3.4不銹鋼管路

3.4.1管材要求
      不銹鋼管材必須采用AISI 316L不銹鋼管材。按照IS02037標(biāo)準(zhǔn)或ASME BPE標(biāo)準(zhǔn)，管道內(nèi)壁要求電解拋光，表面粗糙度為Ra在0.4 pm，并做脫脂、酸洗和鈍化處理,必須要求供應(yīng)商提供所有管路的材質(zhì)證書。

3.4.2系統(tǒng)設(shè)計(jì)要求
      系統(tǒng)設(shè)計(jì)壓力不小于0.6 MPa,安裝完畢后需要對 整個(gè)系統(tǒng)進(jìn)行水壓測試，壓力為設(shè)計(jì)壓力的1.5倍，并 至少維持30 min，試壓所用的水應(yīng)不含氯離子。
      整個(gè)管道系統(tǒng)設(shè)計(jì)上應(yīng)考慮至少0.5%的坡度,設(shè)置系統(tǒng)的低點(diǎn)保證能夠?qū)⑺到y(tǒng)中的存液*排凈。
      WFI管路的設(shè)計(jì)應(yīng)盡量避免出現(xiàn)“盲腸管道”,如不能避免，要符合閥門中心到主管道外壁的長度在3d的原則（圖5)。

 
3.4.3管道安裝要求
      WFI系統(tǒng)管道盡可能使用TIG自動(dòng)軌道焊接安裝， 盡量減少手工焊接和卡箍連接。每個(gè)焊點(diǎn)都必須刻碼，并繪制焊點(diǎn)布局圖，經(jīng)過檢測的焊點(diǎn)位置要在圖上標(biāo)識(shí)清楚。
      焊縫總量的至少20%要做彩色內(nèi)窺鏡檢查；當(dāng)使用手動(dòng)焊接時(shí)，100的焊縫要做彩色內(nèi)窺鏡檢查，所有結(jié)果拍攝制作成光盤，焊接標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)參照ASME BPE—2009的標(biāo)準(zhǔn)。
      焊縫總量的至少10%做X射線探傷檢查，具體的抽樣位置由供應(yīng)商提出，并且必須由需求方確認(rèn)，并在終的焊點(diǎn)布局圖上標(biāo)明。
      WFI管道外壁需要保溫,保溫材料應(yīng)該*密封于保溫層內(nèi)，外壁有水流向標(biāo)識(shí)。凈化區(qū)內(nèi)的保溫采用AISI304不銹鋼的管套管結(jié)構(gòu),要求美觀大方、密封可靠。

3.5閥門

3.5.1   閥體材質(zhì)

      WFI儲(chǔ)存-分配系統(tǒng)的所有閥門必須使用AISI 316L材質(zhì)的衛(wèi)生型隔膜閥。

3.5.2   閥體形式
      隔膜閥體有鍛造和鑄造2種形式，價(jià)格相差近3倍。 WFI系統(tǒng)的運(yùn)行壓力不超過0.3 MPa,因此屬于低壓管臶，選用鑄造隔膜閥足矣。另外，用鍛造隔膜閥還是鑄 造隔膜閥并不是GMP關(guān)注的重點(diǎn)。

3.5.3膜片

3.5.3.1   硅膠膜片
      硅膠膜片價(jià)格低廉，是目前國內(nèi)大多數(shù)制藥廠水系統(tǒng)的隔膜閥上使用廣泛的膜片。但其耐熱性相對較差,WFI需要高溫循環(huán)、定期滅菌，因此硅膠膜片容易老化，需要經(jīng)常更換。
3.5.3.2  EPDM(三元乙丙橡膠)膜片

此種膜片的彈性、耐溫性和耐老化性能都比硅膠膜片好，比較適合WFI系統(tǒng)使用。但其實(shí)這種膜片適合使用在純化水(Purified Water,簡稱PW)這種常溫運(yùn) 行的制藥用水系統(tǒng)中，目前國外的制藥企業(yè)在純化水制備、儲(chǔ)存和分配的各個(gè)環(huán)節(jié)均使用EPDM膜片。

3.5.3.3  EPDM+PTFE 復(fù)合膜片
      PTFE (聚四氟乙烯)有塑料的美譽(yù)，有耐高溫、耐酸堿、耐有機(jī)溶劑、耐老化等諸多優(yōu)點(diǎn)。但其缺點(diǎn)是 硬度太高，延展性和彈性太差，因此不能單獨(dú)作為隔膜 閥的膜片使用。國外開發(fā)出一種新做法，將很薄的PTFE 膜片（約0.4 mm左右）和正常厚度的EPDM膜片復(fù)合在一起,使之兼有了EPDM的彈性和PTFE的耐高溫 性能，性能十分*。目前，國外制藥企業(yè)的WFI系統(tǒng) 均已普遍使用這種復(fù)合膜片。

 
3.6在線電導(dǎo)率檢測儀和在線TOC檢測儀

3.6.1在線電導(dǎo)率檢測儀
      根據(jù)新版GMP的規(guī)定，WFI系統(tǒng)必須按照在線電導(dǎo)率檢測儀實(shí)時(shí)檢測儲(chǔ)存-分配系統(tǒng)內(nèi)WFI的水質(zhì)變化。在線電導(dǎo)率儀應(yīng)該安裝在WFI回水管路進(jìn)儲(chǔ)罐前的位置，這樣才能全面地檢測整個(gè)管路系統(tǒng)內(nèi)有可能出現(xiàn)的異常情況。

      在安裝電導(dǎo)率的管路后面應(yīng)該裝有不合格水排放閥門，當(dāng)WFI水質(zhì)異常，電導(dǎo)率值超標(biāo)時(shí)，控制系統(tǒng)PLC應(yīng)該在HMI上報(bào)警，同時(shí)自動(dòng)關(guān)閉WFI進(jìn)罐閥門，打開旁通的排放閥，使不合格的WFI能夠及時(shí)排放至系統(tǒng) 外，且不會(huì)污染到儲(chǔ)罐內(nèi)的WFI。

3.6.2在線TOC檢測儀
      總有機(jī)碳TOC(Total Organic Carbon)是反映水質(zhì) 中有機(jī)污染物總量的指標(biāo)。相比于傳統(tǒng)的化學(xué)需氧量(COD)的測定，TOC技術(shù)簡單、快速。TOC分析儀的分析時(shí)間一般為4?6 min,如果是在線檢測儀可以24 h不 間斷地對WFI水質(zhì)進(jìn)行監(jiān)測。
      2010版《中國藥典》規(guī)定WFI的TOC檢測為強(qiáng)制檢 測項(xiàng)目，PW的TOC檢測為可選項(xiàng)目（易氧化物或TOC任選其一），F(xiàn)I與PW的TOC合格限為500 微克每升。
      雖然2010版《中國藥典》規(guī)定在線監(jiān)測TOC與離線 實(shí)驗(yàn)室測定TOC都是允許的，但是藥典同時(shí)也指明了離線檢測可能帶來的污染，指明了在線檢測的*性： “在線監(jiān)測可方便地對水的質(zhì)量進(jìn)行實(shí)時(shí)測定并對水 系統(tǒng)進(jìn)行實(shí)時(shí)流程控制；而離線測定則有可能帶來許多問題。由于水的生產(chǎn)是批量進(jìn)行或連續(xù)操作的,所以 在選擇采用離線測定還是在線測定時(shí)，應(yīng)由水生產(chǎn)的 條件和具體情況決定”。
      在線TOC檢測儀應(yīng)該安裝在WFI回水管路進(jìn)儲(chǔ)罐前的位置，原因跟在線電導(dǎo)率檢測儀一樣，因此通常情況下它們往往會(huì)安裝在一起。
      當(dāng)WFI水質(zhì)出現(xiàn)異常、TOC值超標(biāo)時(shí)，和電導(dǎo)率值 超標(biāo)時(shí)一樣，控制系統(tǒng)應(yīng)該報(bào)警，關(guān)閉WFI進(jìn)罐閥門，同時(shí)打開排放閥，使T0C值超標(biāo)的WFI能夠及時(shí)排放至系統(tǒng)外，而不會(huì)污染到儲(chǔ)罐內(nèi)的WFI。

四、結(jié)語

      本文詳細(xì)介紹了符合新版GMP要求的注射用水儲(chǔ)存-分配系統(tǒng)的建造實(shí)施細(xì)節(jié),從工程角度出發(fā)對系統(tǒng) 建造實(shí)施的關(guān)鍵點(diǎn)提出了明確要求和解決方案，希望 能為制藥用水企業(yè)的項(xiàng)目制造和實(shí)施提供借鑒。