白介素12(Interleukin- 12  IL- 12)是調節(jié)宿主免疫反應的關鍵分子，具有多種免疫調節(jié)功能的促炎癥細胞因子 。由美國的Kobayashi等發(fā)現(xiàn)，主要由巨噬細胞產生，可誘導外周血細胞、T細胞、NK細胞產生γ－干擾素 。近年來，IL- 12基因多態(tài)性被認為是促成多種惡性腫瘤發(fā)生的危險因素，如宮頸癌、 鼻咽癌、肝癌、大腸癌等。

IL- 12由p35和p40兩個亞基連接的組成的異二聚體蛋白 。IL- 12與其受體IL- 12R結合發(fā)揮生物學作用，IL- 12R主要存在于T細胞與NK細胞表面，  由β1、 β2鏈組成：  IL- 12Rβ 1為IL- 12信號轉導所必需；  IL- 12Rβ2與IL- 12結合力強，決定對IL- 12的反應性，與β1鏈結合時可提高受體親和力 。兩條鏈同時參與信  號傳導的正常進行。

IL- 12通過NK細胞及細胞來發(fā)揮免疫作用：

IL- 12是激活NK細胞效應的細胞因子,在機體感染早期，一方面IL- 12直接作用于NK細胞、T細胞上的IL- 12Rβ受體，通過激活激酶JAK信號轉導及轉錄活化因子STAT4的信號途徑實現(xiàn)刺激NK細胞的增值、活化，誘導機體產生IFN-γ ，使NK細胞毒性增強，抑制早期病毒復制 。另一方面，IL- 12可以 促Th0細胞向Th1方向分化成熟,誘導Th1細胞分泌IL-2、IFN-γ等細胞因子，增強 Th1型細胞因子應答及引起細胞免疫 。同時，Th1細胞通過CD40/CD40L途徑誘導抗原提呈細胞 (APC)  分泌IL- 12，形成高效的正反饋調節(jié)機制來增強Th1的應答，使得T淋巴細胞被激活，從而病情發(fā)展得以控制 。而隨著炎癥刺激時間的不斷延長，IL- 12通過對STAT信號通路的3個微小RNA (miR132、miR212和miR200a)  的上調表達，特異性的使得其通路負調控表達使JAK/STAT4信號通路受阻，負反饋使得IL- 12減少，產生IFN-γ減少，從而誘導NK細胞凋亡。

血管生成是腫瘤生長和轉移的核心，隨著腫瘤生長并變得缺氧，腫瘤細胞分泌大量的促血管生成生長因子，  同時沒有有效的抗血管生成因子，從而引起血管不受控制的生長并促進腫瘤進展 。在多種臨床前抗腫瘤動物模型實驗中，證明IL- 12不僅增強宿主免疫細胞的浸潤和功能，更令人驚訝的是，抑制了腫瘤內新生血管的發(fā)展 。IL- 12在腫瘤微環(huán)境中除延遲腫瘤生長外，還引起了脈管系統(tǒng)的深刻形態(tài)學變化，抑制腫瘤血管上的血管內皮生長因子受體3 (VEGFR3)  。結果發(fā)現(xiàn)在腫瘤細胞內IL- 12通過刺激T細胞免疫產生的IFN-γ以兩種方式抑制VEGFR3的表達：直接作用于腫瘤血管內皮細胞和作用于腫瘤浸潤淋巴細胞間接改變內皮細胞的VEGFR3表達。

基于這種能力，表明IL- 12在抗腫瘤治療中有巨大的潛能，對IL- 12治療腫瘤的研究熱度從未停止過 。在臨床前研究和動物模型中IL- 12治療癌癥的效果令人鼓舞，但其毒副作用阻礙了臨床應用發(fā)展 。上世紀90年代，旨在確定對IL- 12治療最易感的腫瘤、最大耐受劑量的以及最佳治療方案 。結果表明IL- 12其治療指數(shù)非常狹窄并且有嚴重的毒副反應 。用初始安全劑量的IL- 12可以后顯著抑制腫瘤細胞，但隨著時間以及劑量的增多，導致血液中IL- 12誘導的    IFN-γ濃度的適應性的逐漸下降，出現(xiàn)全身性類流感樣癥狀，并且出現(xiàn)難以控制的骨髓、肝臟毒性 ?？紤]到IL- 12的高毒性，近年來修訂其使用策略 。

通常 IL- 12的療法可以分為三類：   

(1)  活性非特異性免疫治療，旨在激活主要抗原反應的先天機制，例如單獨使用IL- 12或與化療聯(lián)合應用或單克隆抗體；

(2)  主要針對刺激適應性抗腫瘤反應的活性特異性“疫苗"方法，例如，使用IL- 12作為腫瘤細胞或腫瘤抗原衍生肽的佐劑；   

(3)  基因治療，包括細胞過濾 治療 ?，F(xiàn)大多數(shù)臨床試驗僅限于IL- 12在瘤內、局部治療，這種做法不僅是避免毒性作用，更是誘導特異性抗腫瘤機制。

鑒于上述臨床研究的樂觀結果，在改進的臨床前試驗IL- 12的腫瘤免疫治療可以在癌癥患者中產生有意義的治療效果。