血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，又稱血管通透因子(vascular permeability factor，VPF)是一種高度特異性的促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子，廣泛分布于人和動(dòng)物的心、腦、腎、骨骼、皮膚等組織器官，能夠增強(qiáng)微靜脈及小靜脈的通透性，促進(jìn)新生血管的形成及血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)，是目前促進(jìn)血管生成專屬性最高、活性強(qiáng)的因子。
01VEGF家族成員簡(jiǎn)介
血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)，也稱為血管通透性因子(VPF)，最初被描述為內(nèi)皮細(xì)胞特異性有絲分裂原。VEGF由許多細(xì)胞類型產(chǎn)生，包括腫瘤細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血小板、角質(zhì)形成細(xì)胞和腎小球系膜細(xì)胞。
VEGF家族蛋白包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、VEGF-F和PLGF等。前5個(gè)外顯子分別編碼基本信號(hào)序列、特異性VEGF受體識(shí)別結(jié)構(gòu)域、糖基化和纖溶酶裂解位點(diǎn)片段。
通常我們研究的多為VEGF-A蛋白。VEGF-A基因轉(zhuǎn)錄形成的前體mRNA通過可變剪接，可形成不同表達(dá)區(qū)間的VEGF-A蛋白，分別為VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF110、VEGF183、VEGF189和VEGF206等。其中VEGF165和VEGF121可以在大部分組織表達(dá)，而VEGF206在正常組織中幾乎不表達(dá)。VEGF165是主要的異構(gòu)體，缺少第6外顯子編碼的殘基，而VEGF121缺少第6和7外顯子編碼的殘基。
Steven and David, Nature
02VEGF受體及其輔受體
VEGF產(chǎn)生后主要通過旁分泌或自分泌途徑作用于血管的生成，介導(dǎo)細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移，這一系列的生物學(xué)功能必須是同受體(VEGFR)結(jié)合才能實(shí)現(xiàn)的。目前主要有三種受體與VEGF有關(guān)，包括VEGFR1(FLT-1)，VEGFR2(KDR)和VEGFR3(FLT-4)。除了VEGFR，神經(jīng)纖毛蛋白受體(neuropilins, NRPs)與VEGF也會(huì)有選擇性的結(jié)合。
Rosanne et al. Nature medicine
VEGFR-1主要表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞，也可表達(dá)于單核巨噬細(xì)胞、胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞以及腎系膜細(xì)胞。同樣，VEGFR-2主要表達(dá)在血管內(nèi)皮細(xì)胞、血小板、造血干細(xì)胞和視網(wǎng)膜干細(xì)胞上。這兩種受體在實(shí)體癌和造血系統(tǒng)腫瘤的細(xì)胞表面均有明顯表達(dá)。VEGFR-3僅在淋巴系統(tǒng)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)。因此，在血管內(nèi)皮細(xì)胞上，VEGFR-1和VEGFR-2在血管生成中有相當(dāng)大的比例，而VEGFR-3和NRP-2在淋巴管生成中有很高的貢獻(xiàn)。
03VEGF：腫瘤發(fā)生的幫兇
VEGFs是一種高度特異性的促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子，在血管發(fā)生、維持及生成中發(fā)揮重要生理功能，具有誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞存活、增殖、遷移、血管增生和增加血管通透性等重要作用。現(xiàn)在大家關(guān)注重點(diǎn)在于這一系列的蛋白對(duì)于腫瘤疾病的發(fā)生起到了什么作用，以及如何有效的阻斷其生物學(xué)功能和免疫抑制作用。
腫瘤細(xì)胞高表達(dá)VEGF165和VEGF121，激活VEGFR信號(hào)通路。VEGF與VEGFR-1結(jié)合后激活轉(zhuǎn)錄因子NF-kB信號(hào)通路，從而抑制DC細(xì)胞成熟。VEGFR-2通過激活ERK信號(hào)通路，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖。另外，VEGFR-2通過激活PI3K/AKT信號(hào)通路，改變血管通透性并維持上皮細(xì)胞活性。VEGFR-2還通過激活p38信號(hào)通路，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移。同時(shí)VEGF165還會(huì)與表皮細(xì)胞的NRP結(jié)合，進(jìn)一步提高VEGFR-2介導(dǎo)的信號(hào)通路。
Monique and John. J Thorac Oncol
04VEGF在內(nèi)皮細(xì)胞的作用
血管滲透性：VEGF是一個(gè)通過刺激內(nèi)皮細(xì)胞上同系受體介導(dǎo)多重功能的多效的生產(chǎn)因子，VEGF由于其對(duì)小靜脈有高滲作用而被命名為VPF事實(shí)上VEGF是已知的有效的VPF，比組織胺要強(qiáng)50000倍，VEGF增強(qiáng)微血管滲透性的能力是他最重要的特性。VEGF在血管內(nèi)皮和內(nèi)皮細(xì)胞中發(fā)揮著許多不同的作用，這些作用包括細(xì)胞形態(tài)學(xué)的改變，細(xì)胞骨架的變更以及刺激內(nèi)皮細(xì)胞遷移合生長(zhǎng)，VEGF可誘導(dǎo)增多許多不同的內(nèi)皮細(xì)胞基因表達(dá)，腫瘤細(xì)胞可選擇性地表達(dá)功能性的VEGF受體，由其分泌的VEGF通過作用于該受體使之發(fā)生磷酸化，進(jìn)而激發(fā)胞內(nèi)蛋白質(zhì)發(fā)生一系列磷酸化反應(yīng)，形成腫瘤細(xì)胞VEGF自分泌環(huán)，從而促使這些腫瘤細(xì)胞的活化、增殖和浸潤(rùn)，此稱之為VEGF的自分泌作用。
腫瘤細(xì)胞分泌產(chǎn)生的VEGF可作用于相鄰基質(zhì)血管內(nèi)皮細(xì)胞VEGF受體，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂、增殖，誘導(dǎo)腫瘤血管新生，增加血管通透性，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移等，此稱之為VEGF的旁分泌作用。
血管生成是腫瘤在生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移過程中最基本的因素。
在無血管時(shí)，腫瘤大小不超過1-2mm³，通過彌散作用獲取養(yǎng)分，在逐漸生長(zhǎng)過程中會(huì)分泌大量VEGF來促進(jìn)血管新生，以獲得更多養(yǎng)分。
