鈣粘蛋白（Cadherin，CDH）是一類至關(guān)重要的鈣依賴性細(xì)胞粘附分子。該家族至少有六個(gè)亞家族，包括典型Cadherin、非典型Cadherin、desmocollins、desmogleins、protocadherin type和其他，從CDH1到CDH26。各自扮演著至關(guān)重要的角色。典型Cadherin胞外域由5個(gè)重復(fù)序列構(gòu)成，胞內(nèi)域由150-160個(gè)氨基酸組成，高度保守。

屬于細(xì)胞粘附分子家族，是一個(gè)跨膜或膜相關(guān)糖蛋白家族，以鈣離子依賴的方式介導(dǎo)特定的細(xì)胞-細(xì)胞粘附，使細(xì)胞與環(huán)境相互作用，在多種器官的形態(tài)發(fā)生中起關(guān)鍵作用，在免疫監(jiān)視、外滲、運(yùn)輸、腫瘤轉(zhuǎn)移、傷口愈合和組織定位等方面幫助細(xì)胞與其他細(xì)胞進(jìn)行通訊。鈣粘蛋白家族至少由五個(gè)主要亞家族組成，即Ⅰ型經(jīng)典鈣粘蛋白、Ⅱ型經(jīng)典鈣粘蛋白、橋粒鈣粘蛋白、原鈣粘蛋白和多種鈣粘蛋白相關(guān)分子。

所有經(jīng)典鈣粘蛋白都有5個(gè)胞外鈣粘蛋白（EC）重復(fù)序列，一個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域（TM）和一個(gè)結(jié)合p120連環(huán)蛋白和b-連環(huán)蛋白的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域（ICD）。根據(jù)第一個(gè)EC結(jié)構(gòu)域中His-Ala-Val（HAV）基序的存在，經(jīng)典鈣粘蛋白分為Ⅰ型和Ⅱ型。

Ⅰ型經(jīng)典鈣粘蛋（Cadherin）家族主要包括E-Cadherin（上皮型鈣粘蛋白）、P-Cadherin（胎盤型鈣粘蛋白）和N-Cadherin（神經(jīng)型鈣粘蛋白）等亞型。E-Cadherin通常被認(rèn)為是腫瘤抑制因子，但在某些情況下也可能促進(jìn)細(xì)胞遷移和侵襲。N和P-Cadherin過(guò)表達(dá)與某些癌癥不良預(yù)后相關(guān)。深入研究Cadherin及其在腫瘤中的作用有助于理解癌癥發(fā)生機(jī)制，并為臨床治療提供新的靶點(diǎn)和策略。

Cadherin家族信號(hào)通路

信號(hào)激活發(fā)生在鈣粘蛋白-連環(huán)蛋白相互作用的部位。因此，鈣粘蛋白的catenin結(jié)合域在鈣粘蛋白的功能中起著至關(guān)重要的作用，它在維持上皮完整性方面起著重要作用。

E-cadherin或β-catenin的磷酸化都會(huì)影響β-catenin與cadherin的結(jié)合，而β-catenin的磷酸化也可能導(dǎo)致α-catenin與cadherin-β-catenin復(fù)合物結(jié)合。在腫瘤發(fā)生過(guò)程中，由于磷酸化，β-catenin被釋放到細(xì)胞質(zhì)中（也是E-cadherin丟失的結(jié)果），并與由軸蛋白、腺瘤性大腸息肉病（APC）和Serine/Threonine激酶糖原合成酶3β（GSK-3β）組成的蛋白復(fù)合物進(jìn)行通信。GSK-3β可誘導(dǎo)β-catenin磷酸化以及酪蛋白激酶Ⅰ和Ⅱ，并導(dǎo)致26S蛋白酶體的泛素化和隨后的降解。E-Cadherin/β-catenin復(fù)合物可以激活wnt信號(hào)通路，使其與淋巴細(xì)胞增強(qiáng)因子（LEF）/T細(xì)胞因子（TCF）一起激活多種轉(zhuǎn)錄因子，使Fz、LRP6、Axin2、Naked、Dkk1、Rspo等靶基因的轉(zhuǎn)錄增加，從而受到TCF/β-catenin的正調(diào)控或負(fù)調(diào)控。β-catenin被認(rèn)為是典型Wnt通路的主要信號(hào)換能器。

P-cadherin在肌上皮細(xì)胞中表達(dá)，其在人類高級(jí)別腫瘤中的過(guò)表達(dá)與腫瘤侵襲性和不良預(yù)后相關(guān)。在人口腔鱗狀細(xì)胞癌（OSCC）中，P-cadherin和E-cadherin的表達(dá)降低有助于早期OSCC的侵襲潛力，并與預(yù)后不良相關(guān)。

在胃癌中P-cadherin的表達(dá)是完整的，而在胃癌患者的非腫瘤性胃粘膜組織中未檢測(cè)到P-cadherin的表達(dá)。此外，來(lái)自胃癌的P-鈣粘蛋白基因在其啟動(dòng)子區(qū)域被低甲基化，而在非癌細(xì)胞中相同的基因被甲基化。這種P-cadherin表達(dá)的表現(xiàn)與良好的預(yù)后相關(guān)。在大多數(shù)肝外膽管癌（73%）和膽囊癌（64%）以及一些肝內(nèi)膽管癌（37%）中檢測(cè)到P-鈣粘蛋白。發(fā)育不良的膽道上皮高表達(dá)P-鈣粘蛋白。因此被認(rèn)為是早期檢測(cè)膽管癌的有用標(biāo)記物。P-cadherin表達(dá)降低也可誘導(dǎo)致瘤性，并被認(rèn)為是這種高侵襲性肝細(xì)胞癌的預(yù)后標(biāo)志。

N-cadherin（CDH2基因的產(chǎn)物）影響神經(jīng)系統(tǒng)、腦、心臟、骨骼肌、血管和造血微環(huán)境功能。N-cadherin在侵襲性和轉(zhuǎn)移性乳腺癌中過(guò)表達(dá)，并通過(guò)增強(qiáng)人類FGF受體的信號(hào)傳導(dǎo)誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移。腫瘤細(xì)胞中調(diào)節(jié)N-cadherin表達(dá)的因子有TGF-β1、Wnt/β-catenin、EGFR、NF-κB等。N-cadherin在肺癌、肝癌、尿路上皮癌、前列腺癌等多種癌癥中也有異常表達(dá)。

鈣黏蛋白對(duì)個(gè)體發(fā)育有重要作用。E-鈣黏蛋白是哺乳動(dòng)物發(fā)育過(guò)程中第一個(gè)表達(dá)的鈣黏蛋白，當(dāng)小鼠發(fā)育進(jìn)入8細(xì)胞胚胎時(shí)期，E-鈣黏蛋白的表達(dá)將松散聯(lián)系的分裂球細(xì)胞變成緊密黏合的細(xì)胞。若用E-鈣黏蛋白的抗體處理細(xì)胞則會(huì)阻止分裂球細(xì)胞間的緊密黏合。此后，胚胎進(jìn)一步發(fā)育，某些胚層的細(xì)胞停止表達(dá)E-鈣黏蛋白而表達(dá)其他相關(guān)鈣黏蛋白。如神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育形成神經(jīng)管時(shí)，神經(jīng)細(xì)胞表達(dá)N-鈣黏蛋白。因此，在發(fā)育過(guò)程中通過(guò)調(diào)控鈣黏蛋白的種類與數(shù)量而決定某些胚胎細(xì)胞的黏著，影響細(xì)胞的分化，參與器官的形成等。